中医药疗效评价队列研究方法学探索

发布时间：2018-01-15 00:04

本文关键词：中医药疗效评价队列研究方法学探索　出处：《辽宁中医药大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：目的:中医临床实践的特点是辨证论治,强调综合疗法对人体的整体调节,在临床实践中,中医师根据患者的病情、体质、证型及患者的治疗意愿等,结合中医理论和自身的经验,给予患者个体化的治疗方案,而且治疗方案常常会随着疾病的进展或证候的变化而改变。在进行中医药临床疗效评价时,如何客观、充分地反映中医药复杂干预的真实临床疗效,一直是中医临床疗效评价研究中急需解决的问题。目前开展的大量中医药临床研究基本沿用新药研发的模式,采用随机对照试验的设计,但是由于随机对照试验在评价复杂干预的疗效方面存在一定的局限性,所得出的结论与中医药真实临床疗效可能存在一定的差距,因此需要尝试采用观察性研究的方法进行评价。队列研究是观察性流行病学研究的主要方法,在循证医学的证据等级中仅次于随机对照试验,其研究的原理是将特定患病人群根据是否接受某种治疗措施而自然形成治疗组和对照组,或接受不同强度的治疗措施分为不同的观察组别,然后追踪随访一定时间,比较各组间结局事件的发生率(如病死率)。近些年来,队列研究在中医药疗效评价领域开始受到重视,尤其是国家的一些重大中医药临床研究课题已经开始采用队列研究的方法。但鉴于目前流行病学教材及参考书关于队列研究的介绍主要集中在疾病的病因或危险因素研究领域,关于治疗性队列研究的介绍极少,尤其是针对中医药领域疗效评价中采用队列研究的方案制定尚无现成的指南或指导性建议。一些中医药临床科研人员在撰写队列研究方案常常模仿临床试验的设计,未能体现观察性研究的特点。为此,中医药队列研究疗效评价急需方法学的建议和指导。本研究的目的:首先,系统地获取传统医学疗效评价的队列研究并评价其方法学质量,通过比较国内中文发表的中医学队列研究和国际英文发表的传统医学队列研究的质量,获得当前国内中医药疗效评价队列研究的现状和存在的不足;其次,根据队列研究设计的基本原理,结合中国当前中医药队列研究中存在的问题,制定《中医药临床疗效评价队列研究方案制定的方法学建议》,为临床科研人员设计和撰写观察性队列研究提供参考的设计方案;第三,由于中医药队列研究的统计分析方法不同于常规的临床试验,本研究针对中医药队列研究统计分析方案的制定进行探索,旨在为队列研究的数据处理和高水平论文的发表提供参考。通过上述三个方面的研究工作,力求建立适用于中医药疗效评价的队列研究方法学指导,为中医临床实践提供更全面的循证医学证据。方法:1传统医学疗效评价中队列研究的质量评价系统检索CNKI、VIP(维普)、Sino Med、万方、Pubmed、Cochrane Library数据库,入选标准为采用队列研究评价传统医学疗法疗效的文献,文献类型不作限定,语种限于中文和英文。检索时间自建库日期至2015年12月31日。两名研究者独立阅读和筛选文献,并对纳入文献进行资料提取。提取的信息包括:作者、发表年份、期刊名称、期刊影响因子(英文:2014年SCI影响因子;中文:CNKI综合影响因子)、研究开展的国家/地区、基金资助、疾病名称并按《国际疾病以及相关健康状况分类标准(第十版)》(ICD-10)分类等。方法学质量评价依据Newcastle-Ottawa Scale(NOS)队列研究方法学评价量表逐条对纳入评价的队列研究进行质量评价。NOS量表分为研究人群的选择(4分)、组间可比性(2分)和结果测量(3分)3个栏目共9个条目,最高可累计9分,分值越高质量越好。除此之外,补充方法学质量评价条目:样本量及估算、纳入/排除标准、治疗方案的界定、主要结局指标类型、随访情况、亚组分析、敏感性分析、队列迁移情况、知情同意和伦理审查等。根据队列研究和临床试验在方法学设计上的不同,对纳入的文献重新区分其研究类型。2建立《中医药疗效评价队列研究的方案制定的方法学建议》系统收集关于观察性研究、队列研究设计的方法学指导、指南和相关文献及书籍,根据队列研究设计的原理和关键要点,检索中医药临床研究复杂干预方法学研究,总结中医药不同于西医临床研究的特色之处;同时,结合本课题第一部分研究发现的当前中医药队列研究设计中存在的问题和不足,初步构建《中医药疗效评价队列研究的方案制定的方法学建议》的提纲,在此基础上丰富、完整初稿。通过专家咨询法将本研究制定的《中医药疗效评价队列研究的方案制定的方法学建议》初稿,邀请6位具有高级专业技术职称的方法学专家和中医临床医生评阅,并给出补充、修改意见和建议。本研究以纸质或电子邮件的方式发送给各位专家,回收专家的反馈信息并进一步完善、修改。3中医药队列研究统计分析计划的要点研究统计分析计划是研究方案的重要组成部分,但可以作为独立的方案撰写。本部分将探索中医药队列研究统计分析计划应涵盖的内容,并以已开展的中医药前瞻性队列研究的实际数据为支撑,着重探讨协变量校正的统计分析方法:对基线不可比的情况,采用分层分析、倾向评分匹配等方法校正;对于数据缺失较多的情况,重复测量的计量资料分别采用重复测量方差分析、广义评估方程(Generalized Estimating Equations,GEE)模型和广义线性混合模型(Generalized Linear Mixed Models,GLMM)进行分析,并比较统计分析的结果;二分类重复测量资料分别采用Logistics回归和GEE、GLMM三种模型分析,并比较统计分析结果。结果:1传统医学队列研究的现状和方法学质量本研究最终纳入152篇传统医学疗效评价的队列研究文献,39篇英文包括了14个国家和地区的16种传统医学疗法,其中中国开展的中药、中西医结合居多(14篇)、其次为德国的顺势疗法(8篇);113篇中文为国内16个省/市开展的中医药疗效研究,且尤以北京、广东、上海地区开展居多(80篇)。国际、国内的队列研究文献均呈逐年上升趋势,并在2013年达到高峰。本研究纳入文献共计190339例观察对象,其中,英文文献样本量平均5069例,中文平均190例。本研究中共有93篇文献(占全部文献61.18%)进行了随访,其中,英文29篇,中文64篇。本研究纳入文献NOS评分主要集中在4-7分(138篇,占全部文献90.97%),平均为5.32±1.27分,英文发表的文献平均5.92±1.31分,中文5.12±1.19,英文文献NOS评分略高于中文文献,且有统计学差异(t=3.558,P=0.001)。本研究纳入的152篇文献均宣称为“队列研究”,但经过方法学要点的评价,重新判定本研究纳入文献的设计类型,真正意义上的队列研究为78篇(英文37篇;中文41篇),其中19篇为数据库研究(英文7篇,中文12篇);5篇中文文献同时提到“队列研究”和“随机分组”,应为“随机对照试验”;69篇(45.39%)不符合观察性队列研究的特点,如:剔除依从性差或违背治疗方案者、经过严格的纳入/排除标准筛选病例评价简单干预的特异性疗效,这些研究实际应为临床对照试验,其中中文文献有67篇。2中医药疗效评价队列研究的方案制定的方法学建议在中医临床研究中,可以通过队列研究设计探索中医治疗的优势病种、中医药的疗效和安全性评价、影响中医药疗效的因素等。根据研究目的和资料获得情况选择研究类型,如经典的前瞻性队列研究、回顾性队列研究和双向性队列研究,如能结合网络或数据库资源,可以设计注册研究或数据库研究;疗效评价队列研究的的样本量估算采用队列研究危险因素研究的样本量公式,但需考虑某些统计分析方法(如倾向指数评分)、患者的失访及队列迁移等因素,适当增加样本量;关于研究对象的选择,为尽量保障不同组间的研究对象具有可比性,因此队列研究不同组别的研究对象最好来自同一源人群,且以多中心的社区人群为优,以简化的纳入/排除标准连续收集合格的研究对象,研究者不能排除依从性差或更改治疗方案的病例;治疗措施的暴露与分组是研究对象自己选择的或临床医生根据患者的病情给予的,非研究者分配入组,对于持续性复杂治疗的暴露分组,通常需观察一段时间方能判断分组情况,可根据一定时间内患者接受治疗的累积剂量或累积时间分多个组别,再进行随访观察;队列研究用于疗效评价不必设置安慰剂/疗法对照,因此通常无需实施医生和患者盲法,但可以采用结局评价者盲法;对于结局指标,队列研究宜选择便于客观测量的、明确的终点事件作为主要结局指标,如生存、死亡等,患者报告结局指标也可作为评价中医药整体疗效的主要结局指标,生物学指标可以作为次要结局指标不宜作为主要结局指标,需要注意的是:如果以生物学指标改变作为结局指标,要确定所选用的指标确切和暴露与疗效有直接关系,而且不是研究者给患者增设的不必要的生物学检查项目;中医药擅长治疗慢性病,观察时间较长,随访的质量直接影响研究的结论,因此随访的时间要充分,随访内容尽量简洁,主要围绕结局指标、队列迁移和混杂因素三个方面,随访的方式可通过电话、复诊或网络及社交平台等;中医药队列研究在开展前,方案要报伦理委员会审批,并在研究对象入组前签署知情同意书;中医药疗效评价队列研究的研究方案可以在国际临床研究注册网站上进行注册,以降低选择性结局报告偏倚和发表偏倚,提高研究结果的真实性。3中医药队列研究统计分析计划的要点研究本研究介绍了中医药队列研究统计分析计划应包含的内容。队列研究的统计分析方法与临床试验也有不同,传统的单因素统计分析方法对于大样本、多变量的队列研究并不适用,要考虑协变量的控制,如Logistic回归和Cox比例风险模型可以分析混杂因素对结局的影响;对于基线资料不均衡的情况,可采用倾向指数评分匹配等;对于数据缺失较多的纵向数据可以采用广义估计方程(GEE)和广义线性混合效应模型(GLMMs)等。本研究采用实际开展的前瞻性队列研究数据作为支撑,分析结果显示:以临床疗效的结局指标为例(等级指标:痊愈、显效、有效、无效),在基线不可比的情况下,采用分层分析前后和倾向评分匹配前后所得的统计结论是截然相反的,也就是说如果在队列研究统计分析中忽略了协变量校正,有可能会得出错误的结论;以中医症状积分的计量资料结局为例,对于缺失数据较多的情况下,重复测量方差分析和GEE模型及GLMM模型的统计结论也是相反的,也就是说对于数据缺失较多时GEE模型或GLMM模型更适用。结论:1传统医学队列研究方法学的质量有待提高本研究的结果显示当前队列研究在传统医学疗效评价领域应用逐渐增多,但存在较多不足之处,以NOS量表评价纳入文献的方法学质量,显示研究质量不高,且中文发表的中医药队列研究质量低于英文发表的传统医学队列研究的质量。国内中医药队列研究的研究者极易将其与临床试验相混淆,甚至存在“队列研究”方法误用的情况。急需方法学专家制定出帮助临床科研人员设计队列研究的相关方法学指南或建议,并在未来加强队列研究方法学的培训,提升研究人员的科研能力,从而合理地采用队列研究的设计并确保其质量。2中医药疗效评价队列研究的方案制定的方法学建议本研究将传统中医药体系和现代流行病学队列研究方法相结合,建立《中医药疗效评价队列研究的方案制定的方法学建议》,围绕研究的设计类型、研究对象的选择、诊断及纳入/排除标准的制定、暴露因素的定义和测量、样本量的计算、结局指标的制定、随访、伦理审批和知情同意、统计分析方法、方案注册等10个方面,逐条给出方法学建议,可以帮助研究人员设计高质量的队列研究,在国际上注册并发表其研究方案,从而提供疗效评价的观察性研究方法。3中医药队列研究统计分析需要校正协变量本研究介绍了中医药队列研究统计分析计划应包含的内容:确定数据集、数据核查、缺失数据处理、描述研究对象的分布、基线特征比较、结局指标统计分析、安全性和合并用药8个方面的内容。另外,提出了统计分析需要进行协变量校正以及协变量的校正方法,建议临床科研人员在选择统计分析方法时,要综合考虑研究的结局指标、暴露因素、协变量和统计模型的应用条件等因素,以提高因果推断的论证强度。
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【学位授予单位】：辽宁中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R242

【参考文献】