基于“肝藏血主疏泄”理论的中医药干预乙型肝炎肝硬化的随机对照临床试验研究

发布时间：2018-05-03 16:13

  本文选题：肝硬化 + 肝藏血　； 参考：《北京中医药大学》2016年博士论文

【摘要】：目的本研究在对中药联合核苷(酸)类似物治疗代偿期乙肝肝硬化随机对照试验进行系统综述的基础上,探索基于中医“肝藏血主疏泄”肝脏象理论的临床研究思路与方案,观测、分析并比较基于不同组方原则的中药复方的干预效果及其差异性,为从西医肝实体病变角度阐释“肝藏血主疏泄”肝脏象理论的现代科学内涵提供一定依据。方法1.通过检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed和Cochrane library,纳入符合标准的随机或半随机的临床试验,由两名研究人员独立提取资料信息并进行方法学质量的评估,采用RevMan5.3软件进行数据分析,对使用了相同中药和相同核苷(酸)类似物的研究进行Meta分析。2.采用区组随机、对照、盲法的临床试验设计,将144例患者随机分至A、B、C三组,分别给予A方(益气健脾、疏肝理气、软坚通络)、B方[益气健脾、疏肝理气、软坚通络、滋阴养血(柔肝)]和C方(模拟剂),进行为期6个月的干预。于干预前、后进行宏观指标(生存质量、证候要素积分、中医症状分值)和微观指标(肝功能、凝血功能、门静脉和脾静脉血流动力学)的检测。从总体及分层比较(以性别和静止期/活动期作为分层因素)的角度,对A、B、C三组的宏、微观指标进行干预前、后的组内比较、组间比较,以及三组各自在性别间和分期间的比较,以P0.05为差异有统计学意义。结果1中药联合核苷(酸)类似物治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的系统综述检索到4204篇文献,最终纳入分析的有45篇,共包含3497名受试者。根据中药复方的药物组成,可分为26种中药复方。核苷(酸)类似物有3种[拉米夫定(LAM)、恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(ADV)]。Meta分析结果提示,同单用ETV或ADV相比,复方鳖甲软肝片联合ETV、大黄蛰虫丸联合ADV和扶正化瘀片联合ADV在降低透明质酸(HA)上表现出更好的效果；扶正化瘀片联合ADV和复方鳖甲软肝片联合ADV在降低层粘连蛋白(LN)上表现出更好的效果；扶正化瘀片联合ADV在改善Ⅲ型前胶原蛋白(PC-Ⅲ)上优于单用ADV。定性分析显示,除白蛋白(ALB)外,联合用药在改善肝组织活检、HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白(Ⅳ-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)和肝脏硬度值方面具有较好的疗效。没有研究报告生存质量和严重不良事件。2中医药干预乙型肝炎肝硬化的随机对照临床试验研究随机入组144例符合纳排标准的受试者,其中,12例脱落,最终纳入分析的有132例。无论分层与否,受试者三组间的性别、年龄、活动期/静止期,以及基线的宏微观指标均衡可比(P0.05)。(1)中医药干预对代偿期乙肝肝硬化患者生存质量的影响。干预后,三组患者的慢性肝脏疾病量表(CLDQ)总分值及因子分值均呈现升高趋势。①组内比较：干预6个月后,三组患者的CLDQ总分值及因子分值均有不同程度的改善,其中有统计学差异者为：A组中的总分值、焦虑(WO),以及男性的总分值、情感功能(EF)、WO,女性的WO,活动期的总分值、WO,静止期的CLDQ总分值、WO；B组中的系统症状(SS)、EF、WO,以及女性的SS、EF,静止期的SS、EF;C组中的总分值、困乏(FA)、EF、WO,以及男性的总分值、FA、EF、WO,女性的FA,活动期的总分值、FA,静止期的总分值、FA、EF、 WO。②组间比较：除FA(CBA)外,均无统计学差异。③A/B/C组在性别间、分期间干预效果的比较：男性vs女性：仅有B组的总分值、腹部症状(AS)、FA、活动能力(AC)及WO有统计学差异,以女性的改善幅度大于男性；活动期vs静止期：仅有C组的FA有统计学差异,以活动期的改善幅度大于静止期。(2)中医药干预对代偿期乙肝肝硬化患者证候要素及中医症状的影响。干预后,三组患者的证候要素积分及中医症状积分大多呈现降低趋势。①组内比较：A组的气虚、气滞、血瘀、阴虚、阳虚、血虚、中医症状总积分、急躁易怒-程度、肌肤瘙痒、面-晦暗程度、目涩频次、胁痛-频次、胁痛-程度、胁部不适-频次、胁部不适-程度、恶心、腹痛-频次、筋脉拘挛-频次、筋脉拘挛-程度、厌食油腻和渴不欲饮,大便异常-大便溏泻,以及男性的气虚、气滞、阳虚、血虚、中医症状总积分、疲乏无力-程度、自汗-频次、肌肤瘙痒、目涩-频次、胁胀-频次、胁胀-程度、胁痛-频次、胁痛-程度、胁部不适-频次、胁部不适-程度、恶心、筋脉拘挛-频次、厌食油腻、口渴不欲饮,女性的阳虚、畏寒-频次、畏寒-程度、面色-晦暗程度、胁痛-频次、厌食油腻、口渴不欲饮,大便异常-大便溏泻,活动期的血虚、中医症状总积分、肌肤瘙痒、面色-晦暗程度、眩晕-程度、胁痛-频次、胁痛-程度、恶心、胃脘疼痛-程度、胃脘疼痛-频次、腰腿发冷-频次、筋脉拘挛-频次、筋脉拘挛-程度、厌食油腻、口渴不欲饮,静止期中A组的气虚、阴虚、阳虚、中医症状总积分、疲乏无力-程度、急躁易怒-程度、面色-晦暗程度、目涩-频次、目涩-程度、胁痛-频次、恶心、厌食油腻、口渴欲饮-频次、口渴不欲饮有统计学差异；B组的气滞、阴虚、阳虚、中医症状总积分、疲乏无力-频次、急躁易怒-程度、齿衄-频次、齿衄-程度、肌肤干燥、目涩-程度、胸闷-频次、太息、恶心、胃脘痞闷或胀满-频次、筋脉拘挛-频次、筋脉拘挛-程度、厌食油腻、渴不欲饮,大便异常-大便溏泻,男性的气虚、阴虚、阳虚、血虚、中医症状总积分、疲乏无力-频次、疲乏无力-程度、急躁易怒-频次、齿衄-频次、胸闷-频次、胸闷-程度、太息、恶心、呃逆、腰膝酸软/腰膝酸痛-频次、腰膝酸软/腰膝酸痛-程度、厌食油腻、大便异常-大便溏泻,女性的肌肤干燥、恶心、厌食油腻、口渴不欲饮、多梦、足胫部浮肿-程度,活动期的阴虚、血虚、中医症状总积分、盗汗-频次、盗汗-程度、急躁易怒-频次、鼻衄-频次、鼻衄-程度、肌肤甲错、肌肤干燥、目涩-程度、恶心、呃逆、筋脉拘挛-频次、筋脉拘挛-程度、厌食油腻、口渴不欲饮,静止期的阳虚、中医症状总积分、疲乏无力-频次、急躁易怒-频次、齿衄-频次、面色-晦暗程度、太息、恶心、厌食油腻、盗汗-频次、大便异常-大便溏泻有统计学差异；C组的气虚、气滞、阴虚、阳虚、血虚、中医症状总积分、疲乏无力-频次、疲乏无力-程度、少气懒言-频次、少气懒言-程度、手足心热、畏寒-频次、自汗-频次、盗汗-频次、盗汗-程度、面色-晦暗程度、太息、恶心、呃逆、腹胀-程度、腰膝酸软/腰膝酸痛-频次、腰膝酸软/腰膝酸痛-程度、腰腿发冷-频次、腰腿发冷-程度、筋脉拘挛-频次、筋脉拘挛-程度、厌食油腻、渴不欲饮、失眠-程度,以及男性的气虚、气滞、阴虚、阳虚、血虚、中医症状总积分、疲乏无力-频次、疲乏无力-程度、少气懒言-频次、少气懒言-程度、午后低热、畏寒-频次、畏寒-程度、盗汗-频次、盗汗-程度、肌肤瘙痒、面色-晦暗程度、胁部不适-程度、恶心、腹胀-程度、腰腿发冷-频次、腰腿发冷-程度、厌食油腻、口渴不欲饮、失眠-频次、失眠-程度、多梦、女性的阴虚、面色-晦暗程度、恶心、腰腿发冷-频次、筋脉拘挛-频次、筋脉拘挛-程度、厌食油腻,活动期的气虚、阳虚、湿热、血虚、中医症状总积分、肌肤瘙痒、肌肤干燥、面色-晦暗程度、胁部不适-程度、恶心、呃逆、胃脘疼痛-频次、腰腿发冷-频次、腰腿发冷-程度、厌食油腻、口渴不欲饮,静止期的气虚、阴虚、阳虚、血虚、中医症状总积分、疲乏无力-频次、疲乏无力-程度、少气懒言-频次、少气懒言-程度、情绪低落-程度、面色-晦暗程度、恶心、腰腿发冷-频次、腰腿发冷-程度、筋脉拘挛-频次、筋脉拘挛-程度、厌食油腻、口渴不欲饮有统计学差异。②组间比较：仅气虚(CBA)、疲乏无力-频次(CBA)、目昏(CBA)、腰膝酸软／腰膝酸痛-频次(CBA)、腰腿发冷-频次(CBA)、腰腿发冷-程度(CBA),男性的午后低热(CBA)、女性的腰膝酸软／腰膝酸痛-频次(CBA)、腰膝酸软／腰膝酸痛-程度(CBA),活动期的盗汗-频次(BCA)和盗汗-程度(BCA),静止期的气虚(CAB)、疲乏无力-频次(CBA)、疲乏无力-程度(CAB)、食欲减退-频次(CAB)和食欲减退-程度(CAB)三组间差异有统计学意义。③A/B/C组在性别间、分期间干预效果的比较：男性vs女性：A组的阴虚、中医症状总积分、目涩-频次、目涩-程度、太息、腰膝酸软/腰膝酸痛-频次、腰膝酸软/腰膝酸痛-程度、腰腿发冷-频次、腰腿发冷-程度、厌食油腻、失眠-频次、失眠-程度有统计学差异；B组的气虚、阴虚、中医症状总积分、疲乏无力-频次、疲乏无力-程度、少气懒言-频次、少气懒言-程度、足胫部浮肿-频次、足胫部浮肿-程度、眩晕-频次、眩晕-程度、胸闷-频次、胸闷-程度、太息、胁痛-频次、胁痛-程度、嗳气、呃逆、腰膝酸软/腰膝酸痛-频次、腰膝酸软/腰膝酸痛-程度、腰腿发冷-频次、腰腿发冷-程度、嗜睡-频次有统计学差异；C组的中医症状总积分、午后低热、紫斑、足胫部浮肿-频次、足胫部浮肿-程度、面色-晦暗程度、眩晕-频次、眩晕-程度、恶心、呕吐、口味异常-口甜-频次、口味异常-口甜-程度、失眠-频次、失眠-程度有统计学差异。进一步比较发现,A方和C方对男性上述表现的改善幅度均大于女性,而B方对女性的眩晕-频次、眩晕-程度、太息和胁痛-程度的改善幅度优于男性。活动期vs静止期：A组的疲乏无力-程度、口味异常-口苦-频次、口味异常-口苦-程度、夜尿频多有统计学差异；B组的盗汗-频次、盗汗-程度有统计学差异：C组的气滞、疲乏无力-频次、疲乏无力-程度、情绪低落-频次、情绪低落-程度、急躁易怒-频次、急躁易怒-程度、食欲减退-频次、食欲减退-程度有统计学差异。进一步比较发现,A方(除疲乏无力-程度外)和B方对活动期患者上述表现的改善幅度均大于静止期,而C方对静止期的上述表现的改善幅度均优于活动期。(3)中医药干预对代偿期乙肝肝硬化患者肝功能的影响。干预后,肝脏蛋白质的代谢功能均有较明显的改善。①组内比较：A组的白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、直接胆红素(DBIL)、总胆红素(TBIL)、间接胆红素(IBIL)、碱性磷酸酶(ALP),男性的ALB、PA、胆碱酯酶(CHE)、TBIL、IBIL、ALP,静止期的DBIL、 TBIL、IBIL、ALP有统计学差异；B组的ALB、A/G、PA、DBIL、TBIL、IBIL,男性的ALB、PA、DBIL、TBIL、IBIL,女性的白蛋白/球蛋白(A/G)、Y-谷氨酰转肽酶(GGT),活动期的ALB、PA、DBIL、TBIL、IBIL,静止期的GLB、TBIL、IBIL、ALP有统计学差异；C组的PA、CHE,男性的CHE,静止期的A/G、PA、DBIL、ALP有统计学差异。②组间比较,男性的ALP (BAC),女性的A/G (ABC)、CHE (ACB),活动期的DBIL (CAB)、 TBIL (CAB)、IBIL(CAB)干预后三组间有统计学差异。③A/B/C组在性别间、分期间干预效果的比较：男性vs女性：A组PA；B组PA, GGT, TBA, CHE, ALT;以及C组GLB, A/G, ALB, PA, ALP差异有统计学意义。进一步比较发现,A方对于男性PA的改善幅度大于女性,而B方在改善女性GGT、TBA、ALT上优于男性。活动期vs静止期：A组的DBIL、TBIL、IBIL、ALT、AST、GGT、TBA;B组的DBTL、TBIL、IBIL;以及C组的TP、DBIL、TBIL、IBIL有统计学差异。进一步比较发现,A方对于活动期患者肝脏胆红素代谢功能的改善幅度优于B方,而B方对于静止期患者胆红素代谢功能的改善幅度优于A方。(4)中医药干预对代偿期乙肝肝硬化患者肝脏凝血功能的影响。干预后,三组的凝血指标均有不同程度的改变。①组内比较：A组的凝血酶原活动度(PTA),女性的PTA,静止期的PTA、活化部分凝血活酶时间(APTT)有统计学差异；B组的PTA,男性的PTA、血浆纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间比值(INR),静止期的PTA有统计学差异；C组的PTA、APTT、FIB凝血酶原时间(PT)、INR,男性的PTA、APTT、FIB、PT、INR,女性的APTT,活动期的PTA、APTT、FIB,静止期的PTA、INR、PT有统计学差异。②组间比较,男性的FIB(A组优于B组优于C组),女性的APTT(C组优于A组优于B组))在三组间有统计学差异。③A/B/C组在性别间、分期间干预效果的比较：男性vs女性：C组中的FIB在性别间有统计学差异。A方和B方在性别间均无统计学差异。活动期vs静止期：A组的PT、INR、APTT;B组的PT、PTA、INR、APTT、凝血酶时间(TT)、FIB;以及C组的FIB在两期间有统计学差异。A方在改善活动期患者的PT和INR上优于静止期,而B方在改善静止期患者的PT、PTA和TT上优于活动期患者。(5)中医药干预对代偿期乙肝肝硬化患者门静脉和脾静脉血流动力学的影响。干预后,三组的门静脉和脾静脉血流动力学指标均有不同程度的改善。①组内比较：A组中男性的门静脉内径(Dpv)有统计学差异；B组的门静脉平均血流速度(Vpv)和门静脉血流量(Qpv)有统计学差异。②组间比较,三组间均无统计学差异。③A/B/C组在性别间、分期间干预效果的比较：男性vs女性：B组的VPv有统计学差异。进一步比较发现,男性优于女性。活动期vs静止期：A组的Dpv和B组的脾静脉内径(Dsv)和脾静脉血流量(Qsv)有统计学差异。进一步比较,A方在改善静止期患者Dpv上优于活动期患者。B方在改善静止期患者Dsv和Qsv上优于活动期患者。3两方对代偿期乙型肝炎肝硬化患者效应趋势的差异分析及启示通过进一步对A、B两方的干预效应趋势予以分析发现,两方对宏微观指标的改善幅度存在一定的差异。相对而言,A方对男性和活动期患者宏微观指标的改善幅度较大,B方对女性的改善幅度较好,但对活动期患者较差。结论(1)基于文献研究,中药联合核苷(酸)类似物对代偿期乙肝肝硬化患者的治疗较单用核苷(酸)类似物具有一定的优势。(2)经三方治疗后,三组的宏微观指标均有不同程度的改善,且部分有统计学差异。但是,三组间比较无统计学差异。(3)A方对男性和活动期患者宏微观指标的改善幅度较大,B方对女性的改善幅度较好,但对活动期患者较差。(4)根据A、B两方对男性、女性及静止期与活动期的效应差异,可为阐释中医“肝藏血主疏泄”的理论及指导临床运用中医药干预该病提供一定启示,即在临床上运用中药对乙型肝炎肝硬化这种具有复杂病机的疾病进行治疗的时候,还须在全面考虑疾病的不同阶段(如静止期与活动期等)和患者的个体差异(如男、女等)等所导致的不同综合反应状态的基础上,调整用药。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R259
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本文编号：1839186