芍药苷治疗淤胆型肝炎作用及其机制研究

发布时间：2018-11-21 06:58

【摘要】：目的：考察芍药苷对淤胆型肝炎大鼠的干预作用及作用机制。方法：采用α-萘异硫氰酸酯(ANIT)诱导淤胆型肝炎模型为研究对象,以大鼠血清谷丙转氨酶(ALT)和总胆红素(TBIL)为检测指标,考察ANIT诱导淤胆型肝炎大鼠模型适合的造模剂量和最佳的取血时间；采用药效学方法,以血清生化指标ALT、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、TBIL、直接胆红素(DBIL)、总胆汁酸(TBA)、谷胺酰转肽酶(γ-GT)和病理切片为检测指标,考察芍药苷对淤胆型肝炎大鼠的治疗作用；运用超高效液相色谱仪与四极杆飞行时间串联质谱仪联用技术(UHPLC-Q-TOF/MS),检测大鼠血清中的内源性代谢产物的变化,采用主成分分析(PCA)、偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)多元统计分析和单因素方差分析法,筛选特异性的生物标志物,寻找相关生物代谢通路,表征芍药苷对淤胆型肝炎大鼠体内内源性代谢物的调节作用；以大鼠肝组织GSH为检测指标,同时结合GCLc、GCLm、Akt、Nrf2在核酸和蛋白水平的表达,从氧化应激角度考察芍药苷治疗淤胆型肝炎大鼠的作用机制。结果：(1)芍药苷对ANIT诱导的淤胆型肝炎大鼠治疗作用研究结果ANIT造模最佳剂量为60 mg·kg-1,造模后36h为最佳取血时间点。与空白组相比,模型组大鼠血清生化指标ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、TBA、γ-GT均显著升高(P0.01),说明ANIT诱导淤胆型肝炎模型造模成功。与模型组相比,芍药苷各剂量组大鼠血清生化指标均不同程度降低(P0.05或P0.01),表明芍药苷可改善ANIT诱导的淤胆型肝炎大鼠的肝损伤和胆汁淤积。病理组织学结果表明,芍药苷各剂量组均能不同程度改善ANIT致淤胆型肝炎大鼠的肝组织损伤。(2)芍药苷治疗淤胆型肝炎的代谢组学研究结果通过分析空白组、模型组和芍药苷高剂量组的内源性代谢产物特征性变化,从中筛选出14个特异性的生物标志物。然后将候选的生物标志物导入Metabo Analyst 3.0数据库中进行通路分析,筛选得到14条代谢通路。再将代谢产物与代谢通路导入KEGG进行相关分析,结果表明芍药苷通过调节体内14个特异性生物标志物,从而调节大鼠体内原胆汁酸的生物合成途径(Primary bile acid biosynthesis),最终影响机体胆汁酸的合成,从而对淤胆型肝炎起治疗作用。(3)芍药苷治疗淤胆型肝炎的抗氧化机制研究结果与模型组相比,芍药苷各剂量组的GSH量明显升高,GSH合成关键酶GCL的两个亚基GCLc和GCLm在核酸和蛋白水平的表达也升高,说明芍药苷可促进大鼠肝组织GSH的合成。芍药苷还可提高pAkt和Nrf2在核酸和蛋白水平的表达,说明芍药苷可能是通过PI3K/Akt通路,激活细胞内核蛋白Nrf2,使下游GCLc和GCLm的表达增加,从而促进大鼠肝组织GSH的合成,从抗氧化角度治疗淤胆型肝炎大鼠。结论：本研究明确了芍药苷对淤胆型肝炎大鼠的治疗作用,阐释了芍药苷治疗淤胆型肝炎大鼠体内的代谢物质变化,揭示了芍药苷治疗淤胆型肝炎大鼠的抗氧化机制,为其进一步用于临床淤胆型肝炎的治疗提供理论依据。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：成都中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R259

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本文编号：2346235