加味黄芪桂枝五物配方颗粒防治奥沙利铂神经毒性多中心、随机、双盲、对照临床研究

发布时间：2020-04-09 18:16

【摘要】：背景:化疗导致的周围神经毒性(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是临床常见的药物剂量限制性不良反应,总发生率大于60%,约有20%～30%的病人长期遭受CIPN的困扰。奥沙利铂是第三代铂类,是临床常用的化疗药物,对于接受奥沙利铂化疗的患者,发生奥沙利铂导致的周围神经毒性(Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OXAlPN)的可能达到90%。CIPN的发生机制尚未明确,目前报道的治疗策略或药物也没能取得令人满意的防治效果,仅推荐使用度洛西汀治疗CIPN相关疼痛症状。中医药防治OXAIPN的临床研究也日益增多,显示出一定的临床疗效和优势。既往研究多将OXAIPN归入中医“血痹”范畴,加味黄芪桂枝五物配方颗粒为黄芪桂枝五物汤加用当归组成制成,黄芪桂枝五物汤为临床血痹专用方,加用当归可有益气温经、养血活血、和血通痹的功效。本课题进行多中心、随机、双盲、对照的临床研究,从CIPN评分、生活质量评分及肌电图检测角度研究加味黄芪桂枝五物配方颗粒对OXAIPN的防治疗效,为临床使用提供理论及临床依据。目的:木研究遵循多中心、随机、双盲、对照的原则,观察加味黄芪桂枝五物配方颗粒对OXAIPN的影响,初步探索性观察加味黄芪桂枝五物配方颗粒对防治OXAIPN的临床疗效。方法:采用多中心、随机、双盲、对照的原则,共计划入组64例肠癌根治术后辅助化疗患者,分为试验组和对照组,各32例。对照组采用mFOLFOX6、XELOX化疗方案作为基础治疗,并在化疗第1天起加用中药模拟剂口服,每天1剂,分早晚两次口服。试验组在对照组化疗基础上加用加味黄芪桂枝五物配方颗粒口服,每天1剂,分早晚两次口服,直至化疗结束,共6个月。每一个月测定所有患者EORTC QLQ-CIPN20评分、KPS评分及EORTC QLQ-C30评分。在第1、4个月及治疗结束时进行肌电图测定,包括上下肢的感觉神经和运动神经,其中感觉神经选择右侧正中神经的指1-腕和指3-腕、尺神经的指5-腕、双下肢胫后神经趾1-踝测定潜伏期、波幅和传导速度;运动神经选择右侧正中神经的腕-拇短展肌和肘-腕、右侧尺神经的腕-小指展肌和肘-腕、右侧胫后神经的踝-乆窝测定潜伏期和波幅。将每组患者每个时间节点的所有检测与第1个月相比,并进行组间比较,观察临床疗效。结果:①共入组59例患者,完成56例,脱落3例,2例患者均因为呕吐拒绝继续服用,试验组及对照组各一例,且均于第一次化疗的第2天脱落;另一例对照组患者在第5个月化疗时因手足麻木疼痛拒绝继续化疗,余患者全部按计划完成研究,对照组与试验组各28例;②在生活质量评价方面,无论是KPS评分还是EORTC QLQ-C30评分,前三个月均未见统计学差异(P0.05);第4、5、6个月及结束时KPS评分及EORTC QLQ-C30中总体健康状况维度评分皆有统计学差异(P0.05)。在EORTC QLQ-C30评分中的疼痛和疲倦维度,从第5个月开始到结束,试验组优于对照组,差异皆有统计学意义(P0.05),试验组较对照组疼痛及疲倦降低幅度分别为28.00%-43.28%、14.90%～3 8.21%,且在第6个月和结束时疼痛方面两组相比具有显著的统计学差异(P0.01);对照组奥沙利铂累积剂量为650～680mg/m2时出现慢性疼痛症状,而试验组奥沙利铂累积剂量达到850～910mg/m2时才出现慢性疼痛症状。③CIPN20评分方面,从第4个月开始至结束,两组间差异越来越明显,差异全部具有统计学意义(P0.05),试验组较对照组降低幅度为6.28%～1 8.95%,且在第6个月和结束时差异具有显著统计学意义(P0.01);④EMG方面,在第4个月,两组相比,运动神经中右侧正中神经的潜伏期、波幅及右侧胫后神经的波幅具有统计学差异(P0.05),感觉神经中右侧正中神经的潜伏期、波幅、传导速度及右侧尺神经的潜伏期、波幅和右侧胫后神经的波幅有统计学差异(P0.05)。结束时,对照组运动神经中右侧正中神经、右侧胫后神经的潜伏期较试验组延长(P0.05),右侧正中神经、右侧胫后神经的波幅较试验组降低(P0.05);对照组感觉神经中右侧正中神经、右侧尺神经及右侧胫后神经的潜伏期较试验组延长(P0.05),右侧正中神经、右侧尺神经及双侧胫后神经的波幅较试验组降低(P0.05),右侧正中神经、右侧尺神经以及右侧胫后神经的传导速度较试验组减慢(P0.05);⑤两组患者间肝肾功能、血常规及心电图等均未见统计学差异(P0.05),影像学检查均未见肿瘤进展。结论:①随着奥沙利铂剂量的累积,OXAIPN症状越来越重,当剂量累积至510～520mg/m2时可出现肢体末端疼痛、麻木等症状及肌电图改变,以波幅降低为主,感觉神经损伤为主,上肢重于下肢;当剂量累积至1020～1040mg/m2时,症状更加严重,受损伤神经更多,潜伏期延长,波幅降低,传导速度减慢,感觉神经损伤重于运动神经,上肢重于下肢;②加味黄芪桂枝五物配方颗粒可减轻化疗所引起的疼痛、疲倦症状,减轻OXAIPN症状,改善患者躯体功能,提高总体健康状况及生活质量,增强患者对OXAIPN的耐受性,推迟慢性疼痛出现的时间;③加味黄芪桂枝五物配方颗粒可防治奥沙利铂所引起的外周神经损伤,降低潜伏期延长、波幅降低及神经传导速度减慢的程度,且随着奥沙利铂剂量的累积,疗效更加显著;④加味黄芪桂枝五物配方颗粒对于防治OXAIPN无论是上肢还是下肢、感觉神经还是运动神经皆有较好的疗效。⑤加味黄芪桂枝五物配方颗粒未见明显毒副反应,不导致肿瘤进展,是一种安全可靠的防治OXAIPN药物。
【图文】：

患者,配方颗粒,体力,奥沙利铂

周期逡逑图６－１两组患者Ｃ１ＰＮ２０评分的变化逡逑从图６－丨中可以看出，随着时间的推移，两组患者之间评分差异越来越明显，表明加逡逑味黄芪桂枝五物配方颗粒可降低奥沙利铂引起的ＣＩＰＮ２０评分，减轻周围神经毒性发生的程逡逑度，随着剂量的累积，疗效更加明显。逡逑６．３加味黄芪桂枝五物配方颗粒对患者体力状况及生活质量的影响（ＫＰＳ、ＥＯＲＴＣ逡逑ＱＬＱ－Ｃ３０）逡逑表６－３两组患者体力状况评分（ＫＰＳ）的变化（试验组ｎ＝２８，对照组ｎ＝２８）逡逑结束逡逑对照组逦试验组逦ｔ！逦Ｆ１邋￣逡逑第邋Ｉ逦个月逦９１．０７邋＋邋８．７５逦９０．３６±８．８１逦０．３０４逦０．７６２逡逑第邋２逦个月逦８９．６４±８．丨２逦９０．００±８．６１逦－０．１５３逦０．８７９逡逑第邋３逦个月逦８６．０７±７．８６＊逦８８．２１邋±７．２３逦－１．０６２逦０．２９３逡逑第邋４邋个月逦８０．３６±５．４３＊逦８４．０４±７．９６＊逦－２．０２０逦０．０４８＾逡逑第邋５邋个月逦７９．２９±６．１９？逦８３．７５±８．３５＊逦－８．５５６逦０．０２７Ａ逡逑３４逡逑

体力,维度,状况,对照组

周期逡逑图６邋２两组患者体力状况评分（ＫＰＳ）的变化逡逑从图６邋２中可以看出，从第三个月开始至结束，试验组评分均高于对照组。表明化疗逡逑引起的体力状况降低自第三个月即可出现，加味黄芪桂枝五物配方颗粒可推迟ＫＰＳ降低时逡逑间并减轻因化疗引起的体力状况的下降。逡逑ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０是癌症患者的核心量表，，共３０个条丨丨，ｎｆ分为丨５个维度，以５个功能逡逑维度（躯体、角色、认知、情绪和社会功能）、３个症状维度（疲劳、疼痛、恶心呕吐）、Ｉ个逡逑总体健康状况维度和６个单一条目（每个作为－个维度），能更加具体的反应患＃生活质ｆｔ逡逑的变化，对于功能维度和总休健康状况维度得分越岛说叫功能状况和卞活质！卩：越好，对ｒ逡逑症状维度得分越高表明症状越市（ｚ丨：活成丨｜１：越差）。衣６邋４ｔ邋ｎＪ？以ｎ出第？个川咐１１之间各参逡逑数未见统计学差异（Ｚ＾Ｏ．０５）。从表６－５可以ｆｔ？出，随着时间推移，对照组患＃总体健康逡逑３５逡逑
【学位授予单位】：南京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R273

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