中药安胎丸的质量控制及药效学研究

发布时间：2020-04-10 19:53

【摘要】：目的:为提供临床用药可靠依据,对安胎丸进行质量控制及药效学作用探索。在meta分析结果的基础上,通过对安胎丸的制剂工艺和质量控制方法进行研究,建立质量控制标准,为患者提供质量稳定的制剂;进一步研究安胎丸的临床疗效以及药效学,为其药理学深入研究奠定基础。方法:1中西药治疗复发性流产的meta分析根据纳入标准制定检索式,计算机检索PubMed,Cochrane library,Embase,中国知网,万方数据库,维普,中国生物医学文献数据库(CBM)数据库自建库以来至2017年5月中西药联合治疗复发性流产的RCT研究,手工检索会议论文、新发表文献。根据纳入排除标准筛选文献,对比单独使用西药(对照组),中西药联合使用(试验组)治疗复发性流产患者的有效率、中医证候疗效、中医症候积分、血HCG水平等。采用Cochrane协作网的偏移风险评价工具对纳入文献进行质量评价,以及Rev-man 5.3软件对纳入数据进行统计分析。2安胎丸的制备及质量控制研究按照天津医科大学总医院传统中药验方制备安胎丸~([1,2])。根据安胎丸处方解析结果,结合文献以及药典相关内容,确定将当归中阿魏酸、熟地黄中毛蕊花糖苷、菟丝子中金丝桃苷作为待测指标成分,并采用HPLC方法进行检测。对提取方式、流动相配比以及检测波长进行条件摸索,确定提取方式及色谱条件,建立色谱检测方法;对测定方法进行方法学考察,并对三批安胎丸样品进行含量测定。3安胎丸的临床疗效分析纳入天津医科大学总医院门诊符合纳入排除标准的复发性流产再次妊娠患者110例,根据随机数字表按就诊顺序将患者随机分为两组,剔除病例数据不完整患者26例。安胎丸入组44例(实验组),固肾安胎组40例(阳性对照组),两组患者均以西药治疗作为基础治疗,分别加用安胎丸和固肾安胎丸作为中药治疗;以患者孕7~12周胎儿B超情况以及4~7周血清HCG和P水平作为观察指标,有效率作为主要结局指标。应用Excel进行数据录入与清洗,SPSS 22.0进行统计学分析,对比安胎丸与固肾安胎丸的疗效和安全性,并进行经济学评估。4安胎丸的药理学实验模型建立采用SFP级wistar大鼠建造复发性流产模型,以胚胎形态学、大鼠体重以及大鼠血清P水平作为观察指标,对建模药物、激素测定时间、阳性药给药方式以及给药时间进行摸索,确定模型建立方法及实验条件。结果:1中西药结合治疗复发性流产的meta分析通过文献筛选,最终纳入43篇文献共3298名复发性流产患者;对中西药联合使用组和单独使用西药组进行Meta分析,两组患者有效率具有显著性差异(OR=3.57,95%CI(2.73,4.67),P=0.98,I~2=0%);根据中医证型分为补肾组、补肾健脾组、补气补血组以及补肾活血组,进行亚组分析,两组患者有效率均具有显著性差异(OR=3.47,95%CI(2.60,4.63),P=0.97,I~2=0%,);两组患者中医证候疗效具有显著性差异(OR=4.54,95%CI(2.95,6.99),P=1.00,I~2=0%);中医症候积分也具有显著差异(MD=-3.46,95%CI(-4.32,-2.60),P0.0001,I~2=71%);两组患者孕8周血清HCG水平(SMD=-0.65,95%CI(-0.10,1.40),P0.00001,I~2=93%)及孕10周血清HCG水平(SMD=0.10,95%CI(-0.78,0.98),P0.00001,I~2=93%)没有显著性差异。2安胎丸的制备及质量控制研究按照蜜丸制备工艺要求,采用搓丸机制备蜜丸,每丸重9g。安胎丸样品提取方式为甲醇500hz超声1h。HPLC色谱条件为:色谱柱:赛默飞C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),流动相:乙腈-0.1%磷酸溶液(17:83),流速:1ml/min,进样量:20ul,检测波长330nm。进行方法学考察,3种指标成分分离度大于1.5;阿魏酸和毛蕊花糖苷在0.4~5μg/ml浓度范围内具有良好的线性关系,金丝桃苷在0.5~10μg/ml浓度范围内具有良好的线性关系;阿魏酸、毛蕊花糖苷和金丝桃苷的加样回收率分别为97.24%~101.20%,97.62%~102.91%,97.17%~99.98%,RSD值均小于3%;精密度结果显示,3种成分峰面积的RSD值均小于3%;考察3种成分的稳定性,样品溶液8h内峰面积RSD值均小于3%;定量限处,阿魏酸、毛蕊花糖苷以及金丝桃苷峰面积的RSD值均小于3%。3安胎丸的临床疗效分析对有效率进行卡方检验,安胎丸组和固肾安胎组患者有效率没有显著性差异(P0.05);两组患者孕7~12周胎儿B超情况以及4~7周血清HCG和P水平没有显著性差异;采用最小成本法进行经济学评估,在取得相同疗效的基础上,固肾安胎组和安胎丸组日均中药费用分别为16.77元和9.27元,全疗程中药费用分别为821.57元和454.23元。4安胎丸的药理学实验模型建立通过对建模药物、激素测定时间、阳性药给药方式以及给药时间进行探索,确定以米非司酮作为建模药物;孕前、孕10天(给予米非司酮前)、孕11天以及孕12天4个时间点清晨采血,进行血清P水平检测;在孕3天开始以灌胃的方式给予阳性对照药黄体酮。结论:在meta分析结果的指导下,通过质量控制方法学研究、临床疗效研究以及药理学实验方法探索对安胎丸进行了整体研究,最终得以下出结论。1.与单独使用西药治疗相比,中药通过补肾、健脾、补气、活血等中医治则,改善患者内分泌环境,中西药联合使用能提高复发性流产的疗效,改善患者症状;降低复发性流产患者再次妊娠的流产率,从而提高药物治疗的有效率。2.建立的安胎丸质量控制方法,专属性强,线性关系良好,准确度高,精密度良好,样品溶液在8h内稳定,该方法能够满足安胎丸质量控制要求。应用该方法对三批安胎丸样品进行含量测定,结果表明安胎丸质量稳定。3.与阳性对照药固肾安胎丸相比,安胎丸治疗复发性流产再次妊娠时疗效及安全性相当,并且具有更高的经济性。4.药理学研究通过前期实验条件摸索,建立了稳定的复发性流产大鼠模型,确定了实验条件,为后期的进一步研究奠定了基础。
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R271.9;R286.0

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