小柴胡汤及针灸干预慢性乙型肝炎的循证评价与证据质量可视化工具的应用探索

发布时间：2020-05-30 11:30

【摘要】：目的:1.评估中药复方小柴胡汤和针灸疗法(包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压)分别干预慢性乙型肝炎的获益和风险,为临床决策者提供临床决策依据。2.评估中药复方小柴胡汤和针灸疗法分别干预慢性乙型肝炎的临床研究的方法学质量,为中医药未来临床试验研究指明方向。3.以中药复方小柴胡汤和针灸疗法分别干预慢性乙型肝炎为例,构建评估中医临床证据体的可视化工具-三维误差证据矩阵,通过系统误差、随机误差、设计误差三个维度全面评估中医临床证据体的质量,补充常用的证据质量评估方法对设计误差重视不足的缺陷,从系统误差、随机误差、设计误差三个维度提出中医临床研究设计改进建议,提高中医临床研究质量,促进中医疗法的临床实施。资料与方法:1.中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的循证评价检索全球范围内运用中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的临床研究,构建Cochrane系统综述分析符合纳入标准的临床研究以评估中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的获益和风险。运用试验序贯分析(TSA)探索要获得“充分证据”所需要的样本量大小(IS),并对获得的证据进行统计显著性检验和无效性检验,以判断是否需要进行更多的临床试验以进一步提供证据,指明未来临床研究方向。通过GRADE分级评估所获得证据质量的确定性,为临床决策制定提供依据。2.针灸疗法干预慢性乙型肝炎的循证评价检索全球范围内运用针灸疗法(包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压)干预慢性乙型肝炎的临床研究,构建Cochrane系统综述分析符合纳入标准的临床研究以评估针灸疗法干预慢性乙型肝炎的获益和风险。运用试验序贯分析(TSA)探索要获得“充分证据”所需要的样本量大小(IS),并对获得的证据进行统计显著性检验和无效性检验,以判断是否需要进行更多的临床试验以进一步提供证据,指明未来临床研究方向。通过GRADE分级评估所获得证据质量的确定性,为临床决策制定提供依据。3.三维误差证据矩阵在中医临床证据评价中应用的探索分析以小柴胡汤和针灸疗法(包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压)干预慢性乙型肝炎为例,评估获得的临床证据体(Evidence body)的质量。通过系统误差(Systematic error)、随机误差(Random error)和设计误差(Design error)评估获得证据的内部真实性和外部真实性。运用证据等级水平对临床证据的系统误差风险大小进行排序,运用‘Risk of bias tool’评估临床证据的具体系统误差。运用标准误(Standard Error)评估临床证据的随机误差风险大小。根据“结局指标”的重要性对临床证据的设计误差风险大小进行分级,并对影响临床证据的设计误差的其他因素进行描述性统计分析。最终从系统误差、随机误差、设计误差三个纬度构建可视化“三维误差证据矩阵”(error matrix),将获得的临床证据按照这三个纬度进行等级排序,提出临床证据质量改进方法及建议。结果:1.中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的循证评价我们纳入了10项临床随机对照试验(RCT)共随机分配926例参与者。所有纳入研究均比较小柴胡汤联合常规疗法对照常规疗法。纳入的研究包含传统小柴胡汤及小柴胡汤加减方,疗程为3-8个月左右。其中有一项研究纳入合并肺结核的人群,有一项研究纳入合并肝硬化人群,其余研究只纳入患有慢性乙肝人群。所有纳入研究均被评价为高风险偏倚研究,并且所有结局指标的证据的确定性均极低。没有一项研究对全因死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量、乙肝相关死亡率、或乙肝相关并发症这些结局指标进行评估和报告。对于非严重不良事件发生率(综合报告)这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比较,干预效应差异无统计学意义(RR=0.43,95%CI[0.02,11.98];I~2=69%;P=0.62;纳入两项研究;240例参与者;证据确定性极低)。对于HBV-DNA阳性检测率改变这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗与常规治疗相比,小柴胡汤可降低HBV-DNA阳性人群比例(RR=0.62,95%CI[0.45,0.85];I~2=0%;P=0.003;纳入三项研究;222例参与者;证据确定性极低)。对于HBeAg阳性检测率改变这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比,干预效应差异无统计学意义(RR=0.72,95%CI[0.50,1.02];I~2=38%;P=0.003;纳入两项研究;160例参与者;证据确定性极低)。对于分开报告的非严重不良事件的发生率,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比较,干预效应差异无统计学意义:不良事件恶心的发生率(RR=5,95%CI[0.24,102.53];P0.05;仅纳入一项研究);不良事件恶心及呕吐的发生率(RR=2,95%CI[0.19,21.18];P0.05;仅纳入一项研究);不良事件头晕及失眠的发生率(RR=0.11,95%CI[0.01,2.03];P0.05;仅纳入一项研究);不良事件头晕及乏力的发生率(RR=1,95%CI[0.06,15.44];P0.05;仅纳入一项研究);不良事件口干及口苦的发生率(RR=1,95%CI[0.06,15.44];P0.05;仅纳入一项研究);不良事件腹胀及嗳气的发生率(RR=1,95%CI[0.06,15.44];P0.05;仅纳入一项研究);不良事件食欲不振的发生率(RR=1,95%CI[0.06,15.44];P0.05;仅纳入一项研究)。各不同小柴胡汤组成、疗程、剂型、剂量的亚组分析结果无统计学差异(P0.05)。对于参与者血清ALT水平这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比,小柴胡汤可降低参与者血清ALT水平(MD=-18.94,95%CI[-29.42,-8.45];I~2=97%;P=0.0004;纳入七项研究;633例参与者;证据确定性极低)。对于参与者血清AST水平这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比,小柴胡汤可降低参与者血清AST水平(MD=-22.75,95%CI[-44.64,-0.85];I~2=99%;P=0.04;纳入六项研究;867例参与者;证据确定性极低)。10项研究中有两项研究接受了政府或者医院的学术资金资助,其余研究未报告资助资金来源。此外,47项研究由于无法获得必要的方法学信息,不符合本研究的纳入标准而没有纳入本研究中。2.针灸疗法干预慢性乙型肝炎的循证评价我们纳入了8项临床随机对照试验共随机分配552例参与者。所有纳入研究均比较针灸疗法(包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压)联合常规疗法对照常规疗法,有两项试验研究穴位注射疗法,三项试验研究穴位贴敷疗法,两项试验研究手针疗法,一项试验研究艾灸疗法。有7项研究只纳入患有慢性乙肝人群,有一项研究纳入合并肺结核人群,纳入研究的疗程范围为14天-12个月。所有纳入研究均被评价为高风险偏倚研究,并且所有结局指标的证据的确定性均极低。没有一项研究对全因死亡率、严重不良事、健康相关生存质量、乙肝相关死亡率、或乙肝相关并发症这些结局指标进行评估和报告。对于非严重不良事件发生率(综合报告)这一结局指标,针灸疗法组与对照组相比较,干预效应差异无统计学意义(RR=0.67,95%CI[0.43,1.06];I~2=0%;P=0.09;纳入3项研究;203例参与者;证据确定性极低)。对于HBV-DNA阳性检测率这一结局指标,针灸疗法联合常规治疗与常规治疗组相比,针灸疗法可降低HBV-DNA阳性人群比例(RR=0.45,95%CI[0.27,0.74];仅纳入一项研究;58例参与者;证据确定性极低)。对于HBeAg阳性检测率改变这一结局指标,针灸疗法联合常规治疗组与常规治疗组相比,干预效应差异无统计学意义(RR=0.64,95%CI[0.11,3.68];I~2=98%;P=0.61;纳入两项研究;158例参与者;证据确定性极低)。对于分开报告的非严重不良事件的发生率,针灸疗法联合常规治疗组与常规治疗组相比较,干预效应差异无统计学意义:不良事件乏力的发生率(RR=0.67,95%CI[0.12,3.78];P0.05;仅纳入一项研究);不良事件食欲不振的发生率(RR=0.60,95%CI[0.15,2.34];P0.05;仅纳入一项研究);不良事件胁肋疼痛的发生率(RR=0.67,95%CI[0.26,1.70];P0.05;仅纳入一项研究);不良事件心动过缓的发生率(RR=2.81,95%CI[0.12,66.17];P0.05;仅纳入一项研究);不良事件血常规显著异常的发生率(RR=0.62,95%CI[0.30,1.29];P0.05;仅纳入一项研究)。针灸疗法联合常规治疗组与常规治疗组相比较,可能增加不良事件腹胀的发生率(RR=4.5,95%CI[1.04,19.54];P0.05;仅纳入一项研究)。各不同针灸疗法、疗程、诊断标准、参与者合并疾病的亚组分析结果无统计学差异(P0.05)。对于参与者血清ALT水平这一结局指标,针灸联合常规治疗组与常规治疗组相比,针灸可降低参与者血清ALT水平(MD=-21.35,95%CI[-33.60,-9.09];I~2=81%;P=0.0006;纳入四项研究;275例参与者;证据确定性极低)。对于参与者血清AST水平这一结局指标,针灸联合常规治疗组与常规治疗组相比,针灸可降低参与者血清AST水平(MD=-18.31,95%CI[-35.44,-1.18];I~2=94%;P=0.04;纳入四项研究;275例参与者;证据确定性极低)。8项研究中有三项研究接受了政府或者医院的学术资金资助,其余研究未报告资助资金来源。此外,79项研究由于缺少必要的方法学信息,不符合本研究的纳入标准而没有纳入本研究中。3.三维误差证据矩阵在中医临床证据评价中应用的探索分析我们以小柴胡汤和针灸疗法分别干预慢性乙型肝炎为例构建临床证据体质量评估工具-三维误差证据矩阵。共有两项meta分析、52项随机对照试验研究小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的疗效。由于存在高风险的系统误差和设计误差,和小风险的随机误差,两项评估小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的meta分析被评为低质量研究,并且均不属于系统综述。17%(9/54)的证据表现为高风险的随机误差。100%的证据表现为高风险的系统误差。对于设计误差,没有研究报告全因死亡率,2%(1/54)的证据报告了严重不良事件,20%(11/54)的证据报告了非严重不良事件,72%(39/54)的证据仅报告替代结局指标,43%(23/54)的证据清楚定义了诊断标准、纳入标准和排除标准,57%(31/54)的证据清楚报告了联合干预措施的实施方案,19%(10/54)的证据报告小柴胡汤的化裁组成,0%的证据可被评估为实用性研究,4%(2/54)的证据采用多中心试验设计。位于证据矩阵最西北角的证据代表了目前所获得的最高质量证据,为一项低质量的meta分析研究。共有两项meta分析,77项临床随机对照试验以及两项病例系列报告研究针灸疗法干预慢性乙型肝炎的疗效。由于存在高风险的系统误差和设计误差,和小风险的随机误差,两项评估针灸疗法干预慢性乙型肝炎的meta分析被评为低质量研究,并且均不属于系统综述。22%(18/81)的证据表现为高风险的随机误差。100%的证据表现为高风险的系统误差。对于设计误差,没有研究报告全因死亡率,1%(1/81)的证据既报告了全因死亡率又报告了乙肝相关并发症,19%(15/81)的证据报告的严重不良事件,36%(29/81)的证据报告了非严重不良事件,12%(10/81)的证据报告了健康相关生存质量,7%(6/81)报告了乙肝相关并发症。58%(47/81)的证据清楚定义了诊断标准、纳入标准和排除标准,44%(36/81)的证据清楚报告了联合干预措施的实施方案,9%(3/33)报告了针灸疗法的个体化裁,0%的证据报告了医疗措施实施者的资格标准,0%的研究可被评估为优效性研究或实用性研究,4%(3/81)的证据采用多中心试验设计。位于证据矩阵最西北角的证据代表了目前所获得的最高质量证据,为一项低质量的RCT研究。结论:1.获得的小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的证据缺少对于全因死亡率、健康相关生存质量、严重不良事件、乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率这些结局指标的评估和报告。通过评价低质量的证据,我们发现小柴胡汤联合常规疗法对比单用常规疗法可降低HBV-DNA阳性检测率,降低参与者血清ALT、AST水平,但对于非严重不良事件和HBeAg阳性检测率改变这两个结局指标,目前尚不能表明小柴胡汤联合常规疗法对比单用常规疗法具有显著有效性。由于检索到的研究具有高风险偏倚,HBV-DNA阳性检测率、参与者血清ALT、AST水平是未经证实的替代结局指标,并且纳入的研究其确定性较低,未达到所需样本量,因此结论尚不能确证。2.获得的针灸疗法(穴位注射、中药贴敷、手针、艾灸疗法)干预慢性乙型肝炎的证据缺少对于全因死亡率、健康相关生存质量、严重不良事件、乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率这些结局指标的评估和报告。通过评价低质量的证据,我们发现手针疗法联合常规治疗对比常规治疗可降低HBV-DNA阳性检测率,手针、艾灸、穴位贴敷联合常规治疗对比常规治疗可降低参与者血清ALT、AST水平,但对于非严重不良事件和HBeAg阳性检测率改变这两个结局指标,目前尚不能表明针灸疗法联合常规疗法对比单用常规疗法具有显著有效性。针灸疗法联合常规治疗与常规治疗相比较,可能增加不良事件腹胀的发生率。但由于检索到的研究具有高风险偏倚,HBV-DNA阳性检测率、参与者血清ALT、AST水平是未经证实的替代结局指标,且未达到所需样本量,纳入的研究其确定性较低,因此关于针灸疗法对慢性乙型肝炎的有益性结论尚不能确证。而对于针灸疗法增加慢性乙型肝炎患者腹胀事件的风险,同样由于只有一项研究能够提供数据,未达到所需样本量,且纳入的研究其确定性较低,其结论同样不能确证。3.纳入的小柴胡汤和针灸疗法干预慢性乙型肝炎的研究均具有高风险偏倚,研究质量均很低。未来的研究应该对于研究人群的诊断标准以及合并疾病进行更严格清晰的限定,并且应针对不同的合并疾病进行分层随机;应设计更长随访期的临床随机对照试验;应设计更多针对以患者为中心的结局指标(如死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量等)的临床试验,并应设计临床随机对照试验以验证替代结局指标与以患者为中心的结局指标的关系。对于小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的临床随机对照试验:应针对不同的小柴胡汤方剂组成、不同的剂量以及不同的疗程进行试验设计;更多设计对比小柴胡汤与安慰剂干预慢性乙型肝炎的临床试验。对于针灸疗法干预慢性乙型肝炎的临床随机对照试验:应设计如激光针刺等更多疗法,或者多种疗法联合应用干预慢性乙型肝炎的研究;更多设计针刺疗法对比假针刺疗法的临床试验。4.由于高质量的系统综述是证据体中证据等级最高者,我们建议在临床实践中,实施任何干预措施前,先从高质量的系统综述中获得各种误差最小化、质量最高的证据,并且在进行系统综述时运用试验序贯分析以及GRADE分级以辅助评价证据体的质量。5.运用本研究建立的可视化“三维误差证据矩阵”发现目前小柴胡汤和针灸疗法干预慢性乙型肝炎的临床证据在系统误差、随机误差、设计误差三个方面存在较严重问题。我们提出提高中医临床证据质量的相关建议:在未来的临床随机对照试验设计中应对导致高风险系统误差的试验要素(如随机化、盲法、随机分配隐藏、不完整的结局指标、选择性报告)进行严谨的设计、实施和报告;应设计足够样本量以及多样性参与者的随机对照试验,以减少随机误差;应更多设计以患者为中心的结局指标(如死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量等)的临床试验;应在研究设计阶段即明确疾病的诊断标准、参与者纳入标准及排除标准,并详细报告;应设计实施多中心临床试验,尽可能的进行实效性及优效性研究;针对中医辨证论治的特色,对于中医药疗法的临床研究,应当在试验设计和实施阶段清楚定义个体化裁的细节,并制定医疗干预措施实施者的资格标准。6.“三维误差证据矩阵”可应用于中医临床研究的证据体质量的可视化及证据评估,与目前常用的偏倚评估工具“Risk of bias tool”以及Grade分级标准既相互支撑,又可弥补后两者对于设计误差具体影响因素评估的不足。
【图文】：

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小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎随机对照试验总体偏倚风险评估情况

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小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎各随机对照试验偏倚风险评估详情
【学位授予单位】：辽宁中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R246.1

【参考文献】