清热活血解毒方对银屑病NGF和CREB信号传导网络的影响
发布时间：2020-06-05 10:15
【摘要】：银屑病是一种临床常见的慢性复发性皮肤疾病,是在多基因遗传背景下,与环境因素密切相关,涉及免疫、细胞增殖与凋亡、炎症、微血管异常等多个方面的免疫相关性皮肤病。发病率较高,虽然不直接危及生命,但是对患者的身体健康和心理健康都有严重的直接影响。目前从血论治是银屑病治疗的主要诊疗思路,刘瓦利教授认为银屑病的发病可概括为“一则三证多兼夹”,所谓一则是清热解毒法贯穿治疗始终。银屑病患者临床多具有病情顽固、长期不愈的特点,中医药治疗银屑病用药灵活,方法多样,复发率低,副作用小。然而其治疗的作用机制却有待于深入研究。随着银屑病发病率的日益增加,人们开始关注银屑病患者群体的生活状态,发现神经内分泌免疫网络与银屑病的发生发展关系密切,其确切机制还有待于我们进一步探索。前期研究中,我们发现清热活血解毒方药的含药血清可抑制多种银屑病相关细胞的体外增殖,且能够影响角朊细胞内cAMP水平、CaM、NF-kB基因的表达,而以上因子是银屑病相关信号传导通路:cAMP信号通路、Ca2+-CaMK、NF-kB信号通路的重要组成部分。第一部分文献综述1.总结中医药治疗银屑病的古籍记载、现代中医药治疗的进展,包括银屑病的病因病机、中药内治、中药外治和针灸治疗等方面。2.论述神经内分泌免疫网络和与银屑病发病相关的神经生长因子、cAMP反应元件结合蛋白、P38丝裂原活化蛋白激酶及其相关关系。第二部分 刘瓦利教授学术思想及治疗银屑病的经验总结系统论述刘瓦利教授的学术渊源、治疗皮肤病的学术思想及治疗银屑病的临证经验。第三部分临床研究清热活血解毒方治疗寻常型银屑病血瘀证的临床研究目的:观察清热活血解毒方加减治疗寻常型银屑病血瘀证的临床疗效及其与PASI、VAS的相关性。方法:选择寻常型银屑病血瘀证患者60例,随机分为两组,研究组内服中药,为清热活血解毒方加减(土茯苓30g、北豆根6g、紫草10g、白花蛇舌草15g、生地黄10g、牡丹皮10g、丹参15g、玄参10g、当归10g、甘草6g),每日一剂,分两次早晚口服;研究组与对照组均外用复方黄连膏,每天两次,治疗8周。疗效判定指标采用皮损的银屑病面积和严重程度评分法(PASI),采用VAS(视觉模拟评分法)记录瘙痒程度,同时对中医辩证进行评分。结果:研究组经过8周中药清热活血解毒方的治疗,痊愈1例,显效12例,有效11例,无效6例,总有效率80.0%。对照组经过8周治疗,痊愈0例,显效6例,有效11例,无效13例,总有效率56.6%。两组间比较具有统计学差异(P0.05)。PASI评分::研究组治疗前PASI评分为11.23±2.45,治疗8周为4.33±1.07,治疗前与治疗8周比较,差异有统计学意义(P0.05)。对照组治疗前PASI评分为12.33±2.78,治疗8周为6.38± 1.47,治疗前与治疗8周比较,差异有统计学意义(P0.05)。研究组与对照组在治疗8周比较,差异具有统计学意义(P0.05)。VAS瘙痒程度:研究组治疗前VAS评分为7.70±1.17,治疗8周为0.53±0.06,治疗前与治疗8周比较,差异均有统计学意义(P0.05)。对照组治疗前为7.20±1.19,治疗8周为3.13±0.45,治疗前与治疗8周比较,差异均有统计学意义(P0.05)。研究组各项中医辩证评分的改善在治疗前与治疗8周后有统计学差异(PO.05);对照组治疗前与治疗8周后口干舌燥、心烦易怒、脉象的改善有统计学差异(PO.05),治疗前与治疗8周后心烦易怒评分的改善在两组之间有统计学差异(PO.05)。清热解毒活血方研究组未发现不良反应。结论:中药清热活血解毒方治疗寻常型银屑病血瘀证,疗效确切,能够明显降低PASI、VAS值及改善各项中医辩证评分,用药安全。第四部分 实验研究清热活血解毒方对银屑病血瘀证患者血清NGF和CREB相关信号传导网络的影响目的:观察NGF、CREB信号传导网络相关因子在银屑病发病中的重要作用;探索中药的干预的主要靶点。方法:寻常型银屑病血瘀证患者患者治疗前、后以及正常对照组,抽取6ml清晨空腹外周静脉血,提取外周单核淋巴细胞。本实验采用实时荧光定量PCR、Western Blot检测方法,检测经治疗前后,银屑病血瘀证患者外周血NGF及其相关受体的表达、CREB信号传导网络相关蛋白的表达情况。结果:实时荧光定量PCR结果总体显示,寻常型银屑病血瘀证患者血清NGF高亲和力受体TrkA mRNA、NGF低亲和力受体P75 mRNA、CREB mRNA及其通路蛋白PKAmRNA、P38 mRNA、促进凋亡基因bax mRNA治疗前的表达升高,与正常对照组相比差异均具有统计学意义(P0.05);经过8周治疗后,清热活血解毒方能够有效降低患者血清NGF高亲和力受体TrkA mRNA、CREB mRNA及其通路蛋白P38 mRNA的表达,治疗前与治疗后相比差异均具有统计学意义(P0.05);NGF低亲和力受体P75mRNA、PKAmRNA治疗前与治疗后相比表达下降,差异不具有统计学意义(P0.05)。抑凋亡基因bcl-xl mRNA在治疗前表达量明显低于正常对照组,经8周治疗后表达量明显上升,差异均具有统计学意义(P0.05)。Western Blot检测结果显示,寻常型银屑病血瘀证患者NGF、TrkA、P75、p-CREB、PKA、P38、Akt、bax在外周血表达量均明显高于正常对照组,bcl-xl的表达量明显低于正常组,CREB表达量与正常对照组接近;经过8周治疗后,中药清热活血解毒方能够降低患者外周血中NGF、TrkA、P75、p-CREB、PKA、P38、Akt、bax的表达量,其中NGF、Akt降低有统计学意义,同时升高bcl-xl的表达量,治疗前后相比具有统计学意义。治疗后CREB表达量也有上升。结论:经过8周清热活血解毒方治疗后,各因子(除CREB、bcl-xl外)表达量均呈下降趋势,CREB、bcl-xl表达量呈上升趋势。
【图文】：
－ａ、－－。通路也同样直接调控这些细胞因子。逡逑在银屑病的发生过程中，，首先表现为角质细胞的过度X椫场＝侵氏赴墓仍鲥义现潮蝗鲜俏贾赂貌》⑸闹匾∫蛑弧Ｄ壳暗难绣持谢颊咂に鸬谋泶镏饕ㄎ诲义嫌谙赴恕Ｆ浯危怯盏佳字⒔橹实谋泶铮欤叮罚В叮浮俊＃校常福停粒校诵藕磐返南掠伟械阒诲义鲜牵停粒校嘶罨鞍准っ福插澹ǎ停耍玻＃停耍脖蝗衔峭ü骺兀裕危疲搴停桑疲危澹亩噱义仙倮床斡胨拗鞣烙谙妇牡墓丶肿樱保叮梗荨；罨停耍苍谝疾∑に鹬斜泶锩飨藻义显龆唷＃停耍驳幕罨课辉谝绮∑に鸬谋砥ぃ皇欠瞧に鹎颉Ａ硗猓⑾肿惧义狭隋澹停耍蔡匾煨孕∏牛遥危恋慕侵氏赴停耍脖泶锵灾档停婧笥址⑾郑裕危疲澹帷㈠义希桑疲危尽ⅲ桑蹋逗停桑蹋傅鞍妆泶锵灾跎佟Ｋ得鳎校常福停粒校诵藕磐坊褂跋煜掠蜗赴义弦蜃拥牟Ｐ卵艿男纬墒且疾》⒉」讨械幕静±肀浠弧Ｑ苣谄ど义铣ひ蜃樱ǎ郑牛牵疲┦堑鹘谡庖还碳渲匾南赴蜃印Ｓ醒芯糠⑾郑郏罚牵葑ひ蜃樱板义峡赏ü盏即笫笾鞫銎交∠赴校校常福停粒校肆姿峄铀伲郑牛牵频暮铣桑俳义涎苄律ｅ义
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【图文】：
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