芪甲扶正方治疗脾肾亏虚型晚期非小细胞肺癌临床及网络药理学研究

发布时间：2020-11-21 22:41

　　 1研究目的和意义观察芪甲扶正方联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的中医症候积分改善情况;同时基于网络药理学的方法探索芪甲扶正方治疗非小细胞肺癌的分子机制,为芪甲扶正方治疗非小细胞肺癌的后续研究建立基础。2研究方法2.1临床研究通过设计开放标签临床对照试验,纳入符合标准的晚期非小细胞肺癌患者,分为实验组和对照组。实验组予芪甲扶正方联合化疗,对照组予单纯化疗,设定访视点为用药前、用药第2周、用药第4周、用药第6周及用药第8周,主要观察指标包括:中医症状积分、单项症状评分,次要观察指标包括:血常规、肝功能、肾功能、KPS评分及体重。通过分析数据评价芪甲扶正方对晚期非小细胞肺癌患者中医症状积分、单项症状评分的改善情况以及安全性,通过分析血象、肝肾功能变化以及不良反应发生情况评价芪甲扶正方对化疗副反应的减毒作用。2.2网络药理学研究基于网络药理学研究方法,通过检索公共数据库对芪甲扶正方的活性成分进行筛选及靶点预测,同时筛选非小细胞肺癌相关靶点,将药物活性成分靶点与疾病靶点取交集获得共有潜在靶点,利用STRING和Cytoscape软件构建网络,筛选关键靶点,并基于关键靶点进行KEGG通路分析和GO分析,构建“药物成分-关键靶点-通路”作用网络,推测芪甲扶正方治疗非小细胞肺癌的分子作用机制。3研究结果3.1临床研究纳入符合标准的晚期非小细胞肺癌患者62例,其中治疗组30例,对照组32例,两组年龄分布、性别分布、基线体重、KPS评分、临床分期及病理类型均无统计学差异(p0.05)。两组中医症状评分、血常规、肝功能、肾功能基线情况均无统计学差异(p0.05)。(1)主要观察指标:①中医综合症状积分:组内对比:治疗组治疗前后中医综合症状积分(治疗前18.07±8.51分,治疗后13.47±5.72分,前后差值4.6±4.17分)差异具有统计学意义(p0.05);对照组治疗前后综合症状积分(治疗前18.81±7.53分,治疗后18.69±7.56分,前后差值-0.56±2.66分)差异无统计学意义(p0.05)。组间对比:治疗后组间差异具有统计学意义(p0.05)。②单项症状评分:组内对比:治疗组乏力、气短、失眠、自汗/盗汗治疗前后具有统计学差异,p0.05,其余症状无统计学差异,p0.05。对照组治疗前后各项症状组内无统计学差异,p0.05。组间对比:乏力、气短、失眠、自汗/盗汗症状治疗后改善情况组间差异具有统计学意义(p0.05),治疗组有效率分别为57.1%、52%、43.5%和37.5%;胸闷、胸痛、心悸、咳嗽、咳痰、恶心/呕吐、腹泻和便秘症状治疗后改善情况组间差异无统计学意义(p0.05)。(2)次要观察指标:①治疗组治疗前后白细胞、中性粒细胞计数差异无统计学意义(p0.05),对照组治疗前后白细胞、中性粒细胞计数差异具有统计学意义(p0.05),且呈下降趋势。组间治疗前后白细胞及中性粒细胞减少情况差异具有统计学意义(p0.05)。②治疗组治疗前后红细胞、血小板计数及血红蛋白水平差异无统计学意义(p0.05),对照组治疗前后红细胞、血小板计数及血红蛋白水平无统计学意义(p0.05)。③治疗前后KPS评分变化率组间差异具有统计学意义(p0.05)。④治疗前后体重变化率组间差异具有统计学意。(3)安全性指标:治疗组治疗前后肾功能、尿便常规、心电图各项指标皆无统计学差异(p0.05)。3.2网络药理学研究①预测芪甲扶正方治疗非小细胞肺癌靶点106个,筛选关键靶点20个,包括SRC、EGFR、KDR、MMP9、ERBB2、MMP2、PLG、PTGS2、ESR1、FLT1、TIMP1、PGR、MMP1、HSP90AA1、CDK2、CDK4、CDK11、TOP2A、HSP90AB11、TOP2B。②KEGG通路分析将靶点所富集的通路根据其功能进行归类,共分为包括癌症相关功能组,激素相关功能组等7个功能组。其中大多数基因(约占60.71%)富集于癌症相关功能组,包括前列腺癌相关通路、PI3K-Akt信号通路等信号通路。③关键靶点GO分析得出芪甲扶正方生物学功能包括参与细胞外基质拆解、细胞周期素依赖性蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性在有丝分裂细胞周期G1/S转换中的作用、跨膜受体蛋白酪氨酸激酶活性、ErbB2信号通路、细胞周期蛋白结合、端粒酶活性的调控等。④构建“药物成分-关键靶点-通路”作用网络筛选出芪甲扶正方治疗NSCLC的32个主要成分,以及p53信号通路、VEGF信号通路、非小细胞肺癌通路、IL-17信号转导通路、前列腺癌通路、HIF-1信号通路、粘着连接通路、胰腺癌通路、膀胱肿瘤通路、孕酮介导的卵母细胞成熟通路、雌激素信号转导通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化共12条主要作用通路。4研究结论4.1临床研究:芪甲扶正方能够改善脾肾亏虚型晚期非小细胞肺癌患者的临床症状,提高生活质量,减轻化疗相关骨髓抑制。可作为芪甲扶正方的临床应用参考。4.2网络药理学研究:芪甲扶正方可能通过多通路、多靶点干预非小细胞肺癌,其药理机制可能是通过作用于SRC、EGFR、KDR、MMP9等关键靶点,干预iN-OS活性、细胞外基质降解及细胞周期蛋白结合等分子功能和过程,影响雌激素信号传导、HIF-1信号传导、VEGF信号传导等通路,进而抑制血管生成,控制肿瘤生长及侵袭转移。
【学位单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R273
【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
符号说明
第一章 文献综述
    综述一 中医药治疗非小细胞肺癌研究进展
        1 中医对肺癌的认识
        2 临床研究
        3 讨论
        参考文献
    综述二 非小细胞肺癌的治疗进展
        1 非小细胞肺癌的靶向治疗
        2 非小细胞肺癌的免疫治疗
        参考文献
前言
第二章 芪甲扶正方治疗脾肾亏虚型晚期非小细胞肺癌临床研究
    1 研究目的
    2 研究方案
        2.1 试验设计
        2.2 样本量确定
        2.3 随机方法
    3 受试人群
        3.1 诊断标准
        3.2 纳入标准
        3.3 排除标准
        3.4 退出和剔除标准
        3.5 中止试验
    4 试验方案
        4.1 试验药物
        4.2 化疗方案与药物
        4.3 合并用药注意事项
    5 观察指标
        5.1 主要观察指标
        5.2 次要观察指标
        5.3 观察周期
    6 疗效评价标准
        6.1 主要疗效评价指标
        6.2 次要疗效评价指标
    7 安全性评价
        7.1 安全性评价内容
        7.2 不良事件记录与处理
    8 统计分析
    9 质量控制和保证
    10 伦理原则
    11 技术路线图
    12 研究结果
        12.1 基线资料
        12.2 疗效指标比较
        12.3 安全性评价
    13 讨论
        13.1 中医固摄法治疗肿瘤
        13.2 芪甲扶正方药物分析
        13.3 临床研究结论与分析
    参考文献
第三章 芪甲扶正方治疗非小细胞肺癌网络药理学研究
    1 研究方法
        1.1 芪甲扶正方中活性成分的筛选和靶点预测
        1.2 已知的非小细胞肺癌相关疾病靶点检索
        1.3 TCGA数据库筛选非小细胞肺癌相关差异基因
        1.4 蛋白质相互关系网络构建和关键靶点筛选
        1.5 分子生物学功能和通路分析
    2 研究结果
        2.1 入血活性成分筛选与ADME分析
        2.2 非小细胞肺癌疾病相关靶点检索和分析
        2.3 芪甲扶正方治疗非小细胞肺癌的蛋白相互作用网络构建与关键靶点筛选
        2.4 芪甲扶正方治疗非小细胞肺癌的机制分析
    3 讨论
        3.1 研究结果描述
        3.2 关键靶点分析
结语
参考文献
致谢
附录
    附录1 芪甲扶正方入血活性成分及SMILES结构
在学期间主要研究成果

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本文编号：2893710