刘湘源：反复胎停需警惕免疫因素

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　　如果要把“送子观音”和医院联系在一起，您会首先想到谁？妇产科或男科医生？今天要说的这位“送子观音”是北京大学第三医院风湿免疫科主任刘湘源教授。

　　一个风湿免疫科医生被患者尊称“送子观音”是不是有点难以想象？可正是在刘湘源的医治下，一个又一个得了“怪病”无法生育，甚至流产5、6次不知是何病因，求医近十年无果的患者，实现成功受孕，重获享受天伦的权利。

　　而“怪病”，就是免疫性胎停育。胎停育是指胚胎发育到某一阶段发生死亡而停止继续发育。“简单来说，免疫性胎停就是跟人体免疫系统有关的复发性胎停”。刘湘源介绍。

　　引起复发性胎停孕的原因有很多，大体上分为子宫环境（女性身体硬件配置如生殖道异常和感染）、妇科内分泌（母体软环境）、免疫（自身某种抗体抵制胚胎发育）、基因（染色体异常）、甲状腺和遗传性血栓倾向等方面。

　　要治疗胎停，应详细询问病史，完善体格检查，进行辅助检查，努力寻找病因，并对症治疗。①病史：流产月份、特点和形式等；月经史；感染史；内分泌异常病史（甲状腺功能、泌乳素、糖代谢、高雄激素血症等）；个人和家族血栓史；血小板减少病史、其他自身免疫病史；吸烟、酗酒、过量咖啡因及孕期用药史；产科并发症史等。②体格检查：包括有无肥胖、多毛、溢乳、甲状腺肿大、生殖道畸形和感染等。③辅助检查：输卵管造影、宫腔镜、超声检查；夫妇双方染色体和HLA（人类白细胞抗原）筛查；性激素水平、甲状腺激素及其自身抗体，血糖及胰岛素抵抗检查；抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白-1抗体、同型半胱氨酸、蛋白S、蛋白C；血常规、凝血因子、血小板聚集度、双方血型、卵巢储备功能和男方精液检查。

　　刘湘源指出，导致复发性胎停的免疫因素则主要分两种：一是自身免疫异常，二是同种免疫异常。自身免疫异常多与抗磷脂综合征相关，10-16%的复发性胎停妇女的抗磷脂抗体阳性，该抗体可与内皮细胞、血小板膜上一种或多种带负电的磷脂发生反应，引起血小板聚集，形成血栓；或与血管内皮磷脂部分结合，损伤血管内皮，使前列腺素与血栓素 A 比例失常，导致局部血管内血栓形成，胚胎血供受阻，造成不良妊娠结局。同种免疫妊娠是成功的半同种移植过程，孕妇由于自身免疫系统产生一系列适应性变化，对宫内胚胎移植物表现出不排斥。如果免疫调节和抑制细胞失衡，如滋养细胞膜HLA-G表达异常，自然杀伤细胞亚群平衡失调，Th1/Th2平衡失调，保护性抗体和（或）封闭抗体异常，巨噬细胞分泌的细胞因子异常，母体对胚胎父系抗原识别异常而产生免疫低反应性，导致母体封闭抗体或保护性抗体缺乏和免疫排斥反应。

　　临床上，还发现免疫球蛋白IgE增高和嗜酸细胞增高的患者，也出现复发性胎停现象。谈到这一点时刘湘源解释，虽然没有直接证据表明过敏体质会引起胎停，但过敏体质者常存在免疫功能紊乱，这也可能使原本受到母体“特殊照顾”的胚胎开始被母体排斥。

　　这种排斥发生于孕早期可出现反复自然流产，孕晚期则可出现妊娠高血压、胎儿宫内生长受限，甚至胎死宫内。

　　换句话说，胚胎不被母体免疫系统排斥，其实是一种违反免疫学规律的免疫学自然现象，这也反映出母-胎免疫调节机制的复杂性及独特性。在孕期，需注意这种特别免疫的偏离现象，并加以确切调控，才能保障十月怀胎的顺利。

　　针对这些原因，刘湘源指出：“要发现免疫性胎停，首先要全面化验，几乎所有的免疫学指标都要查。”包括：抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白-1抗体、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗甲状腺抗体、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、人类白细胞抗原（HLA）基因检查，封闭抗体等等。

　　“不明原因的复发性胎停要查HLA基因，并且男女双方都要查。因为夫妻间的HLA相似性大(共同抗原相似性大)可能是反复自然流产的原因之一。”刘湘源强调，“如果出现NK细胞比例增高或活性异常、封闭抗体阴性或夫妻双方HLA相同位点超过3个以上，而其他检查均正常，可行主动免疫，将健康丈夫的淋巴细胞注射到妻子皮下，3-4周注射一次，，四次为一个疗程，治疗前避孕，注射一个疗程后，复查封闭抗体水平，并在医生指导下怀孕，孕后可再巩固一个疗程。”

　　在治疗方面，免疫性胎停主要采用激素和免疫抑制剂治疗。刘湘源指出，胎停患者的用药很有讲究，不同条件的患者治疗方法和所用药物都不相同。“无胎芽和胎心的反复孕早期胎停患者，应加强孕后1-2周的治疗。特别是子宫内膜较薄（低于8毫米），且雌激素水平低下的患者更应该给予针对性的治疗。”刘湘源特别强调。

　　对于抗磷脂综合征患者：①既往有血栓史，计划妊娠前口服华法林，妊娠后改为小剂量阿司匹林，同时用治疗剂量的低分子肝素（如达肝素钠 100U/kg，每12小时1次） 皮下注射。②若既往无血栓史，从计划妊娠开始单用小剂量阿司匹林和低分子肝素（预防剂量）。除抗凝治疗外，激素、羟氯喹及免疫球蛋白亦有用于抗磷脂综合征合并妊娠患者的治疗。应避免使用可能导致高凝的药物如避孕药。

　　“现在，我的门诊50%以上患者都是胎停。大部分胎停患者通过免疫干预及治疗，最后都能成功受孕及妊娠。”刘湘源说。

　　但他也指出，虽然因免疫性因素引起的胎停患者越来越多，但别说普通老百姓，就连很多医生都难以发现和重视这个问题。“可以说，免疫性胎停是一门新兴学科，需要大家给予更多的关注。”针对免疫性胎停患者及接诊医生，刘湘源也给出了自己的建议：

　　初次就诊的复发性胎停、流产和死胎患者，一定要全面化验检查，尽可能找到原因；

　　孕后阴道出血一定要及时就医、妥善处理，不要恐慌以免引起流产；

　　越是孕晚期出现的胎停或胎死宫内，越需要考虑抗磷脂综合征和凝血功能异常，大月份的胎停和流产一定得重视，多数是有大问题的；

　　越是孕早期出现的胎停，越考虑免疫异常、子宫内环境、染色体和基因问题；

　　越是孕晚期，需要抗凝药物的剂量越大；

　　有注射低分子肝素指征的患者，使用时间越早，怀孕成功可能性越大。

　　专家介绍：

　　刘湘源：医学博士，主任医师，教授，博士生导师。对常见风湿性疾病如类风湿关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮(含狼疮肾炎)、皮肌炎或多肌炎、痛风、硬皮病、干燥综合症、强直性脊柱炎、白塞病和系统性血管炎（含紫癜性肾炎）等的诊断和治疗有丰富的临床经验。现为中华风湿病学会中青年委员会副主任委员。

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