中药治疗阿尔茨海默病的作用特点

发布时间：2016-08-17 13:06

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2012;39(8)李林,等：中药治疗阿尔茨海默；821··；理变化，保护神经元、少突胶质细胞的正常结构，抑制；子TNF-α和IL-1β含量，降低NOS活性，减；e.对原代培养神经干细胞的影响．从新生1天大鼠海；f.对α-synuclein基因转染细胞的影响．；g.应用前景．EF和ICA能够抑制β-分泌酶活性；3中药筛选研究；除了对中药复方及其物质基础进行研

2012;39(8)李林,等：中药治疗阿尔茨海默病的作用特点

821··

理变化，保护神经元、少突胶质细胞的正常结构，抑制星形胶质细胞的活化，减少脑和脊髓中炎性因

子TNF-α和IL-1β含量，降低NOS活性，减少NO含量，增高SOD活性，减少过氧化脂质含量；增加神经生长因子含量[80－81]．

e.对原代培养神经干细胞的影响．从新生1天大鼠海马中分离神经干细胞进行培养，在无生长因子EGF和bFGF的条件下，EF和ICA能促进神经干细胞增殖；在无胎牛血清的条件下，EF和ICA能促进神经干细胞向神经元分化[82]．

f.对α-synuclein基因转染细胞的影响．ICA与野生型α-synuclein基因转染PC12细胞孵育，能够减少模型细胞α-synucleinmRNA表达，抑制α-synuclein蛋白表达和聚集，增高泛素-蛋白酶体系统的Parkin、UCH-L1蛋白表达．提示ICA可能通过减少生成和增强降解两个机制抑制α-synuclein过表达和聚集[83]．

g.应用前景．EF和ICA能够抑制β-分泌酶活性，减少Aβ含量，抗炎、抗氧化应激，同时能够促进神经干细胞增殖和向神经元分化，这些特点使得EF和ICA可能具有治疗AD的应用前景．此外，EF和ICA对EAE大鼠模型有较好的疗效，可能用于治疗脱髓鞘疾病(如多发性硬化)，该药特点为具有抗炎、促神经营养/再生的双重作用，使之可能促进髓鞘再生和修复．

3中药筛选研究

除了对中药复方及其物质基础进行研究以外，

从1998年开始，我们研究的另一条思路是应用细胞模型对多种单味中药进行筛选，以期发现最为有效的中药及其成分．首先根据AD的发病机制特点，从Tau蛋白磷酸化的角度应用了蛋白磷酸酶PP2A抑制剂冈田酸(Okadaicacid，OA)致细胞损伤模型[84]，从Aβ25～35引起氧化应激的角度应用了过氧化氢(H2O2)致细胞损伤模型，从早期干预的角度建立了线粒体呼吸链复合体Ⅳ抑制剂叠氮钠(NaN3)致细胞损伤模型[85－88]．

应用这3种细胞模型对我们从文献检索和古方查阅中选出的中医治疗老年期痴呆或脑萎缩最常用的6类33味中药进行筛选．结果显示，在这33味中药中，只有山茱萸对3种细胞模型均有良好的拮抗作用，并可促进正常神经细胞轴突伸长和提高线粒体活性[89－90]．进一步体内研究发现，山茱萸灌胃给药对D-半乳糖致痴呆小鼠模型、光化学诱导的

脑梗塞大鼠模型有改善作用，表明体内给药有效．从治疗AD需要多靶点药物的主导思想出发，同时山茱萸为补肾中药，从中医“肾生髓，脑为髓海”和“补肾填髓”的理论出发，我们选择对山茱萸继续进行研究．

从药效学导向进行植物化学的思路出发，并且为了提高效率，我们应用了高速逆流层析的新方法，将分离出的各峰收集起来，应用上述3种细胞模型(OA、H2O2、NaN3致细胞损伤模型)进行筛选．通过两轮分离和筛选，选出了对3种细胞模型均有效的成分：5-羟甲基糠醛和环烯醚萜苷．我们对其继续进行了药理学研究．3.15-羟甲基糠醛3.1.1体外试验．

a.5-羟甲基糠醛(5-hydroxymethyl-2-furfural,5-HMF)与神经细胞孵育，能够拮抗PP2A抑制剂OA诱导的微管和微丝损伤，保护细胞骨架结构[91].

b.5-HNF能够拮抗线粒体复合体Ⅳ抑制剂叠氮钠引起的神经细胞线粒体膜电位降低、Aβ含量增高、微管和微丝损伤[92]．

c.对于转AD患者线粒体DNA融合细胞，5-HMF能够增高线粒体膜电位，减少活性氧的产生，抑制细胞内钙离子超载，并拮抗由叠氮钠、H2O2诱导的转AD患者线粒体融合细胞存活率降低[93－94]．

3.1.2体内试验．

a.皮下注射5-HMF6周能够改善线粒体复合体Ⅱ/Ⅲ抑制剂3-硝基丙酸(3-NPA)大鼠模型的学习记忆能力[95]．

b.对双侧颈总动脉反复夹闭再通致脑缺血再灌小鼠模型，5-HMF灌胃给药14天能够改善模型小鼠的学习记忆能力，降低脑组织过氧化脂类含量，增高SOD活性，提高GSH含量和GSH过氧化物酶活性，抑制脑片海马区神经细胞胞浆内钙离子超载[96]．

c.对双侧颈总动脉结扎致急性脑缺血小鼠模型，缺血前30min或缺血后5min腹腔注射5-HMF均能延长小鼠的存活时间，双侧颈总动脉夹闭后25min(再灌前5min)给药能降低脑内过氧化脂质含量，增高SOD活性[97]．3.2山茱萸环烯醚萜苷

我们按照国家新药研制的要求，进行了山茱萸环烯醚萜苷(corneliridoidglycoside，CIG)临床前药学、药理学和毒理学研究．药理学研究发现，CIG

·822·

生物化学与生物物理进展对多种细胞模型和动物模型具有良好的药效作用．3.2.1

体外试验．

a.对蛋白磷酸酶PP2A抑制剂OA细胞模型，CIG能够抑制模型细胞的Tau蛋白过度磷酸化和神经丝过度磷酸化，保护细胞骨架结构，增高Bcl-2表达，抑制Bax和caspase-3表达，减低细胞凋亡率[98－99]．

b.CIG能够减轻Aβ1～40诱导THP-1单核细胞产生炎症反应后的上清液对SK-N-SH神经细胞的损伤．

c.对缺糖/缺氧细胞模型，CIG可保护细胞膜的完整性，降低细胞内钙离子浓度，减少凋亡细胞数量．

d.对原代培养神经干细胞的影响．从新生1天大鼠海马中分离神经干细胞进行培养，在无生长因子EGF和bFGF的条件下，CIG有促进神经干细胞存活和增殖的作用．在无胎牛血清的条件下，CIG有促进神经干细胞向神经元分化的作用．3.2.2体内试验．

a.对穹隆-海马伞切断拟AD大鼠模型的影响．

穹隆-海马伞切断损伤基底前脑内侧隔核和斜角带核胆碱能神经纤维至海马和大脑皮质的投射，导致海马和基底前脑胆碱能神经元大量丢失，模拟AD的病理变化．本试验中，CIG灌胃给药28天能够明显改善穹隆-海马伞切断模型大鼠的学习记忆能力，增加大脑皮层、海马区存活神经元数量和突触素表达，增强神经营养因子NGF及其受体TrkA、BDNF及其受体TrkB的表达，增高神经生长相关蛋白GAP-43含量，减少轴突生长抑制因子NogoA和硫酸软骨素蛋白多糖(CSPG)含量，增强Bcl-2表达，抑制Bax和细胞色素c表达[100－102]．表明CIG具有促进神经营养、改善神经再生微环境的作用．

在最近的试验中，将培养的神经干细胞移植入穹隆-海马伞切断模型大鼠基底前脑，CIG灌胃给药能够促进外源性神经干细胞的存活、向神经元和星形胶质细胞分化，并使基底前脑的胆碱能神经元增多．

b.对全脑缺血沙土鼠模型的影响．夹闭双侧颈总动脉造成全脑缺血沙土鼠模型．术后7天检测，CIG灌胃给药能增加海马区Bcl-2表达，降低Bax和caspase-3表达，减少神经元凋亡．术后28天检测，CIG能改善模型鼠学习记忆功能，增多海马区

Prog.Biochem.Biophys.2012;39(8)

神经元数量，增强神经营养因子BDNF、bFGF、VEGF、信号转导效应分子PI3K和Akt表达[103－104].

c.对脑缺血大鼠脑内神经发生和血管新生的影响.用线栓法制作大脑中动脉阻塞致脑缺血大鼠模型，术后3h开始灌胃给予CIG，分别于术后7、14、28天进行各项检测．结果发现：CIG能够改善模型大鼠的神经损伤症状；与模型大鼠相比，CIG能够增加脑室下层(SVZ)内源性增殖细胞数量，增高大脑皮层和纹状体神经前体细胞数量；促进神经前体细胞向神经元分化，减少向星形胶质细胞分化；增加梗死灶周围新生血管数量；增强大脑皮层血管内皮生长因子(VEGF)及其受体Flt-1的mRNA和蛋白质表达,增高BDNF及其受体TrkB表达[105－107].

d.对脑梗死大鼠模型的影响．采用线栓法致大脑中动脉阻塞(MCAO)制作局灶性脑缺血大鼠模型．CIG灌胃给药7天后造模，缺血2h，再灌24h．结果显示：CIG能够减轻模型大鼠的神经损伤症状，减少脑梗死体积，增加梗死区神经细胞存活数量，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化，减少大脑皮层炎性因子IL-1β和TNF-α含量；减少梗死区神经细胞凋亡数量，增强Bcl-2表达，抑制Bax、caspase-3和细胞色素c表达[108－109]．在最近的试验中，大鼠MCAO缺血90min后再灌注，在缺血6h后灌胃给予CIG，应用磁共振技术动态观察脑缺血后2天、7天、14天、28天梗死灶的变化．影像学结果显示，CIG能够显著减小模型大鼠的脑梗死灶体积．术后28天行TTC染色也见CIG给药组大鼠的脑梗死体积比模型组明显缩小，与影像学一致．术后28天统计，CIG组大鼠的死亡率(37.5%)明显低于模型组(65.0%)．

e.对创伤性脑损伤模型大鼠的影响．用自由落体打击(Feeney法)造成大鼠创伤性脑损伤模型，造模后开始行为学检测，分别于伤后24h和72h取脑．结果显示CIG能够改善模型大鼠的行为学评分，减少大脑皮层损伤区周围神经细胞死亡，降低TNF-α和IL-1β表达，增高BCl-2/Bax比值，减低caspase-3含量，减少脑内和血清s100β含量[110]．

f.对脊髓损伤大鼠模型的影响．在最近的试验中，大鼠行完全性压迫性脊髓损伤术造模，CIG灌胃给药1个月能够改善模型大鼠的运动行为能力，维持受损脊髓节段灰白质相对比例，保护受损脊髓解剖结构完整性及残余神经元数量，保证更多有生理功能的神经纤维通过脊髓受损节段，促进神经纤维新生并保护新生纤维的生长，能够干预

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Nogo-A启动的髓鞘再生抑制过程，抑制p75NTR和ROCKⅡ的表达，为轴突及神经纤维再生提供

更适合的微环境．

g.应用前景．CIG能够抑制Tau蛋白过度磷酸化，促进神经干细胞增殖和向神经元分化，对多种细胞模型和动物模型均有明显疗效，表明CIG可作用于多种疾病的复杂发病机制的多靶点、多途径，尤其是具有神经保护和神经营养/再生的双重作用，提示CIG可能用于治疗AD、缺血性脑损伤、创伤性脑损伤和脊髓损伤等多种疾病，具有良好的应用前景．

4中医药理论的现代生物学基础

中医学认为“肾生髓，脑为髓海”，“肾”与脑功能存在密切的联系．肾虚证是导致“髓海不足”的重要原因，通过“补肾填髓”可以防治衰老引起的记忆力下降，起到“益脑髓”作用．在该理论指导下，中医临床应用补肾中药防治痴呆和提高记忆力已有数千年的历史．然而，这一理论的现代生物学基础尚未有系统的论述，“补肾”与“益脑髓”之间的现代生物学关系尚不清楚．

基于我们近十多年来应用中药防治AD的研究结果，从实验研究角度证实补肾中药(何首乌、山茱萸、淫羊藿)在治疗AD中处于非常重要的地位，这与中医治疗AD的主要治则“补肾填髓”不谋而合．

经过总结和凝练，我们于2006年提出新的观点：中医所指的“脑髓”，其现代生物学基础是脑内神经元和神经营养因子等活性物质；脑内神经营养因子减少、神经元大量萎缩和丢失而造成“髓海不足”，可引起认知功能下降，进而可发生痴呆；中药“补肾填髓”与脑相关的现代生物学基础包括促进神经元能量代谢和利用，激活内源性神经营养因子等活性物质生成增多，同时抑制神经毒素的生成，从而减少神经元死亡，促进神经元存活与再生．这可以说是“治本”．中药参乌胶囊、何首乌二苯乙烯苷、山茱萸环烯醚萜苷、淫羊藿苷等可以起到这种作用，体现出明显的特点和优势

[111]

．

在补肾中药具有神经保护和神经营养/再生作用新认识的指导下，我们将补肾中药(山茱萸环烯醚萜苷、淫羊藿苷)的研究从治疗AD延伸到治疗缺血性脑损伤、创伤性脑损伤、脊髓损伤和脱髓鞘病，在实验研究中取得了可喜的进展．

5小结

阿尔茨海默病(AD)是一种多因素相关的复杂性疾病．近年来，研发的一些AD治疗药物在临床试验中不成功，重要原因是药物仅针对单靶点或单致病途径，因此目前国际上许多学者提出，应当转换思路，应用多靶点、多途径的治疗策略来研发治疗AD的药物．在这方面我国的中药具有优势．我们的研究表明，，中药复方和单味中药提取物都可作用在AD复杂发病机制的多靶点和多途径，尤其是部分补肾中药(如何首乌二苯乙烯苷、山茱萸环烯醚萜苷、淫羊藿苷)具有神经保护和神经营养/再生作用，对于治疗AD具有明显的特点和优势．

目前临床上AD治疗效果不佳，重要原因之一是干预时机太晚，在诊断出痴呆时已有大量神经元死亡．因此目前国际上一些学者提出，应当把干预提前到痴呆发生之前，即MCI阶段．近年的研究认为，线粒体功能障碍和突触丢失发生在神经元死亡之前，突触丢失与认知功能障碍密切相关，因此将线粒体和突触作为早期治疗靶点，可望阻止或延缓痴呆的发生．我们的研究表明，中药参乌胶囊、何首乌二苯乙烯苷、淫羊藿苷、山茱萸环烯醚萜苷对线粒体和突触具有明显的保护作用，可望用于AD的早期干预或MCI的治疗．

参

考

文

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