抗肿瘤多级纳米药物递送系统的研究

发布时间：2018-03-11 18:46

本文选题：药物递送系统　切入点：集束化纳米载体　出处：《中国科学技术大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：基于聚合物的纳米药物递送系统用于增强化疗药物抗肿瘤治疗具有重要的研究与应用价值。然而,纳米药物进入体内后会面临血液、肿瘤等形成的多重生理障碍。因此,如何通过改变纳米药物载体纳米特性,克服体内多重生物屏障,实现靶部位有效药物输送仍旧面临多种挑战。本论文主要集中于设计整合多种纳米特性药物递送系统,针对性克服纳米药物体内输送多重障碍,增强药物抗肿瘤作用。本论文的研究内容主要分为两个部分:1、发展了一种基于肿瘤组织微酸性环境刺激响应性集束化纳米药物载体以协同克服多重药物递送障碍。该纳米载体通过肿瘤组织微酸环境响应化学键桥连的聚己内酯-树枝状大分子聚酰胺胺(PCL-CDM-PAMAM)和聚乙二醇-聚己内酯(PEG-b-PCL)以及聚己内酯(PCL)共组装而成,同时将铂类抗肿瘤药物键合于树枝状大分子PAMAM上。PEG-b-PCL在纳米载体表面形成PEG层以避免其在血液中快速清除,PCL用于调控颗粒的尺度以及稳定性。集束化纳米药物载体可以在体内药物输送中的血液环境,肿瘤微环境以及肿瘤细胞内环境中各自发挥其功能。在生理环境下,集束化纳米载体保持约100 nm的尺度,具有良好的血液长循环效应,从而通过肿瘤组织不完整的血管溢出,增强药物在肿瘤部位的富集;当集束化纳米药物进入肿瘤组织后,在微酸性肿瘤环境下(pHe,～6.5-7.2)触发小尺寸颗粒(PAMAM)的释放,携载药物进一步穿透整个肿瘤组织,与更多的肿瘤细胞接触,进而促进肿瘤细胞对药物的摄取。当进入到肿瘤细胞内部,键合的顺铂前药在细胞内部的还原环境下转变为顺铂并杀伤肿瘤细胞。研究结果表明这种多级的纳米药物输送策略能够有效增强抗肿瘤药物在肿瘤细胞中的有效浓度,并且在多种肿瘤模型中均能发挥良好的抗肿瘤效果。2、发展了一种更精细的基于肿瘤微酸环境响应的纳米药物载体,实现纳米药物载体在肿瘤微酸环境刺激下发生快速精准的尺度转变,从而有效增强纳米药物在肿瘤组织的渗透,从而将抗肿瘤药物递送更多的肿瘤细胞。通过将能够在肿瘤微酸环境中快速发生由疏水至亲水转变的聚合物修饰到树枝状大分子聚酰胺胺上,同时将铂类抗肿瘤药物键合于树枝状大分子上,得到在中性条件下具有两亲性聚合物,并进一步通过自组装得到具有较大尺度的集束化纳米药物载体。该载药集束化纳米颗粒在血液等中性条件下具有良好的稳定性,有助于延长纳米药物的血液循环并通过肿瘤组织不完整的血管壁进入到肿瘤组织中,但在肿瘤组织微酸性环境下其内核则会快速发生质子化,致使纳米载体组装结构发生崩解,实现纳米载体尺度重塑从而转变成为具有更强肿瘤组织渗透能力的小尺度载体。这一尺度重塑的过程十分精细,在0.1个pH差异,1s内就能完全实现。这种快速的尺度转变的特性不仅能够通过EPR效应增强药物在肿瘤组织的累积,还能够实现其在肿瘤组织更好的扩散和渗透。
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【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：TB383.1;TQ460.1

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