天然细胞膜伪装微纳米载体的仿生设计及其生物医学应用

发布时间：2018-03-30 22:36

  本文选题：微纳米载体　切入点：细胞膜　出处：《哈尔滨工业大学》2017年博士论文

【摘要】：目前,绝大多数的微纳米运输载体不具有主动生物靶向能力,虽然可以通过肿瘤区域增强的渗透和滞留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR效应)到达肿瘤,但这些运输载体也会在正常细胞附近聚集,杀死癌细胞的同时也杀死了正常细胞,具有一定的毒副作用。表面化学修饰虽然能够提高微纳米运输载体的生物靶向能力,但是修饰后的微纳米载体依然无法避免机体免疫清除。较低的肿瘤靶向能力、抗免疫清除能力、血液循环能力等严重限制了微纳米载体在生物医学领域的应用。本论文受天然细胞的启发,针对微纳米载体体内运输过程中面临的免疫清除、非特异性分布等难题,研究如何利用生物体不同细胞本身的生物特性,如红细胞具有的血液长循环特性,白细胞的血液长循环及肿瘤免疫靶向功能,间充质干细胞的肿瘤特异性靶向功能,通过分离具有独特生物学性能的细胞膜,构建天然细胞膜表面伪装的微纳米运载系统,从而提高微纳米载体的躲避免疫清除能力和血液长循环能力,改善微纳米载体体内生物分布。利用红细胞膜伪装生物蛋白质微球制备血清蛋白附着少的红细胞膜伪装磁性血红蛋白微球,并将其用于氧气的靶向运输。激光共聚焦扫描显微镜和动态光散射结果显示,制备得到的红细胞膜伪装磁性血红蛋白微球单分散性好、粒径分布均匀,微球的平均粒径为2.1μm。红细胞膜伪装磁性血红蛋白微球具有更高的密度以及类似红细胞的双凹圆盘结构。在外源超声场下,红细胞膜伪装磁性血红蛋白微球可进行自主运动,其运动速度随超声能量的增加而变大;超声条件为2.15 MHz、10 V时,微球的运动速度可达113μm/s。更重要的是,红细胞膜的伪装能够保护磁性血红蛋白微球、减少血清蛋白的附着,降低微球在血液中运动的粘滞阻力,微球具有更长的血液内运动时间。这种红细胞膜伪装磁性血红蛋白微球还具有良好的氧气携载和释放能力,可用于特定部位的氧气输送。采用白细胞膜表面伪装层层组装的生物聚电解质微胶囊,提高壳聚糖/海藻酸钠微胶囊的抗免疫吞噬能力、血液长循环能力和肿瘤靶向能力。透射电子显微镜、石英电子微天平、动态光散射及激光共聚焦扫描显微镜结果证明成功地实现了微胶囊表面的白细胞膜伪装。血液内长循环能力分析结果显示白细胞膜伪装微胶囊的血液循环半衰期为8.4 h。体外癌细胞和体内肿瘤靶向研究结果表明,白细胞膜伪装微胶囊继承了白细胞的癌细胞识别能力,经尾静脉注射后能够通过改变形状通过毛细血管,识别并主动靶向肿瘤。白细胞膜伪装微胶囊还具有优异的药物装载能力,因此可以用于肿瘤的药物靶向运输。选择干细胞膜表面伪装纳米凝胶颗粒,改善纳米凝胶颗粒的血液长循环能力、躲避机体免疫清除能力、肿瘤靶向识别能力,进而提高肿瘤区域抗癌药物浓度,抑制肿瘤的增殖。干细胞膜伪装纳米凝胶颗粒呈核壳结构,不但能够躲避正常细胞的吞噬,而且能够识别、靶向肿瘤细胞。体外抗癌药物阿霉素靶向运输实验结果显示,癌细胞区域阿霉素的量提高了2.7倍。尾静脉注射24 h后,血液内干细胞膜伪装纳米凝胶颗粒是未修饰纳米凝胶颗粒的3.4倍,说明干细胞膜伪装纳米凝胶颗粒具有更长的血液长循环能力。体内抗肿瘤研究结果表明,注射装载阿霉素干细胞膜伪装纳米凝胶颗粒的裸鼠的肿瘤增殖得到了显著地抑制,第15 d实验组裸鼠的肿瘤体积是普通阿霉素处理组肿瘤体积的1/5。这种具有药物装载-释放能力和肿瘤靶向识别能力的干细胞膜伪装纳米凝胶颗粒对机体的毒副作用较小,可应用于抗癌药物的靶向运输和肿瘤的特异性治疗。利用干细胞膜伪装核壳结构上转换纳米颗粒,构建具有血液长循环能力、肿瘤靶向能力、光敏剂装载能力和近红外光上转换能力的干细胞膜伪装上转换纳米颗粒,并将其应用于肿瘤的光动力治疗。干细胞膜伪装上转换纳米颗粒具有良好的血液和细胞相容性,具有类似干细胞的癌细胞识别和靶向能力,尾静脉注射后既能在肿瘤区域大量富集又能较好地避免肝脏、肾脏等器官的吞噬。干细胞膜伪装上转换纳米颗粒能够通过上转换980 nm红外光同时敏化光敏剂部花青540和锌酞菁,从而有效地抑制了肿瘤生长。这种干细胞膜伪装上转换纳米颗粒在将来的肿瘤光动力治疗领域具有广阔的前景。综上所述,本论文中利用天然细胞膜伪装微纳米载体,使得微纳米载体具有更好的血液长循环能力、抗免疫清除能力和肿瘤靶向能力,这种集天然细胞膜功能和微纳米载体功能于一体的新型运输载体在生物医学领域具有更广的应用和更好的前景。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：哈尔滨工业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943;TB383.1

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本文编号：1687995