支状高分子辅助的功能杂化纳米颗粒的合成及其影像诊断应用

发布时间：2018-04-02 11:02

本文选题：树状大分子　切入点：聚乙烯亚胺　出处：《东华大学》2015年博士论文

【摘要】：随着纳米技术和分子影像学的飞速发展,基于分子影像学的纳米造影剂和各种成像技术也得到了人们的重视。目前,应用纳米技术并结合分子影像技术对疾病的早期诊断显得越来越重要。然而各种临床医学造影剂依然存在许多缺点,如分子量小、血液半衰期短、相对低的成像效果、稳定性和生物相容性差、非特异性等;且每一种诊断方式都存在优缺点,如计算机断层扫描技术(computed tomography,CT成像)虽然具有高的空间分辨率、采集图像时间短、价格低廉等优点,但对软组织分辨率差且存在放射性辐射等缺点;而磁共振(magnetic resonance,MR)成像具有高分辨率、没有放射性辐射且同时可获得解剖及生理信息等优点,但是MR成像技术的费用昂贵,扫描时间长。因此,需要构建一种多模态体系,将造影元素(如Fe、Au、Gd等)构建在一个体系中用于多重模式成像(如MR和CT成像),这样就可以将各种成像技术优点整合在一起,弥补彼此的缺点。本论文利用支状高分子(树状大分子或聚乙烯亚胺(polyethyleneimine,PEI))的独特性质(表面有大量官能团、内部有很多空腔等),组装或稳定各种无机纳米颗粒,制备了系列新型可控的有机无机杂化纳米颗粒,通过各种手段表征合成的纳米材料,并优化多模态体系中各种造影剂比例使其具有更好的成像性能(如MR弛豫率、X-射线衰减特性等),通过研究此类新型双模态造影剂在体外及动物体内成像效果,为多功能造影剂提供了新的思路和方法,进一步促进医学成像的发展。主要内容如下:1)第二章利用树状大分子独特性质(内部包裹金纳米颗粒(Au DENPs)以及表面有大量氨基)和静电层层自组装方法,制备了不均一的核/壳结构Fe3O4@Au纳米复合材料(Au/Fe3O4摩尔比为0.152),并应用于体内动物双模态MR/CT成像研究,结果发现具有良好的肝脏MR成像,并可用作CT造影剂用于皮下组织CT成像。2)由于CT成像灵敏度没MR成像高,需要进一步优化Fe3O4@Au纳米复合材料中Au/Fe3O4摩尔比以便达到更好的MR/CT成像效果。因此第三章进一步利用树状大分子另一独特性质(表面大量氨基可修饰靶向分子叶酸(folic acid,FA)以及吸附金酸根离子)、金酸根离子原位还原法以及控制反应次数来合成一系列Au/Fe3O4摩尔比可控的非靶向Fe3O4/Aun和具有靶向功能的MR/CT双模态Fe3O4/Aun.Ac-FA纳米复合材料。优化结果表明,与非靶向材料相比(Fe3O4/Au5.Ac,Au/Fe3O4摩尔比为1.59,112.25 m M-1s-1),靶向材料Fe3O4/Au5.Ac-FA具有最好的X-射线衰减系数和较高的弛豫率(92.67 m M-1s-1)。动物体内肿瘤成像结果表明靶向材料Fe3O4/Aun.Ac-FA对肿瘤部位具有很好的靶向性,可用于肿瘤靶向成像。3)和昂贵的树状大分子比较,具有相似支状结构的PEI表面有丰富的氨基,且价格低廉,因而在实际生物医学应用领域有着更大的前景。因此第四章以支化PEI替代树状大分子,通过改良的一步水热法合成了一系列尺寸可控的PEI稳定的Fe3O4纳米颗粒(Fe3O4-PEI),研究不同的参数(如铁源Fe Cl2·4H2O浓度(1.25 g与0.25 g)和Fe Cl2·4H2O/PEI质量比等)对Fe3O4-PEI的尺寸影响。结果表明低浓度的铁源利于Fe3O4晶体的生长,高分子PEI可以限制Fe3O4纳米颗粒晶体的生长。然后进一步通过聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)化、乙酰化和羧基化对Fe3O4-PEI纳米颗粒进行表面修饰,制得一系列不同功能化修饰的纳米颗粒。材料的R2弛豫性能结果表明PEG修饰前后Fe3O4-PEI的弛豫率为137.11-157.61 m M-1s-1。细胞实验结果表明聚乙二醇化和乙酰化改善了材料的生物相容性和血液相容性,且大大降低了体内巨噬细胞对材料的非靶向内吞量。4)在第四章的基础上,第五章我们进一步通过水热法合成PEI稳定的新型T1/T2 MR双模态造影剂Fe3O4-Gd(OH)3-PEI-PEG材料(14.4±4.2 nm)用于T1和T2 MR双模态成像。此材料(Gd/Fe摩尔比为0.25)具有良好的生物相容性和高的R1(5.63 m M-1s-1)和R2(151.37 m M-1s-1)弛豫率;最后通过两种注射方法(肠系膜静脉注射和尾静脉注射)检测材料在大鼠或小鼠体内的T1/T2 MR成像,结果表明大鼠和小鼠在肝脏处的T1和T2成像效果达到最佳。5)第六章在第四和第五章基础上,通过控制不同反应条件,如调整不同反应时间(6、24、40 h),添加晶体生长抑制剂Na3Cit或高分子稳定剂PEI,并改变反应溶剂(二甘醇(diethylene glycol,DEG)或水)等,水热法合成形貌尺寸可控的Gd(OH)3纳米材料。另外,本章进一步尝试以Gd(OH)3纳米棒作为模型,在其上面长金纳米星,制备具有肿瘤光热治疗效应的新型材料,最后修饰PEI形成稳定性良好的具有光热效应的Gd(OH)3@Au-PEI纳米棒-星材料。
[Abstract]:With the rapid development of nano - technology and molecular imaging , nano - contrast agent based on molecular imaging and various imaging techniques have been paid more and more attention . However , there are many disadvantages such as low molecular weight , short half - life of blood , low cost and so on . The results show that the target material Fe3O4 / Au5 . Ac - FA has the best X - ray attenuation coefficient and high relaxation rate ( 92.67 m M - 1s - 1 ) as compared with the non - targeting material ( Fe3O4 / Au5 . Ac , Au / Fe3O4 molar ratio of 1 . 59 , 112.25 m M - 1s - 1 ) . A series of nano - sized Fe3O4 nanoparticles ( Fe3O4 - PEI ) were synthesized by hydrothermal method . The results showed that the concentration of Fe3O4 - PEI ( 0.25 g and 0.25 g ) and Fe _ 2 路 4H2O / PEI were different .

【学位授予单位】：东华大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TB383.1

【参考文献】