白血病治疗用替尼类纳米药物制剂的制备及表征

发布时间：2020-04-06 16:17

【摘要】：替尼类药物是一类酪氨酸激酶抑制剂。本文涉及两种替尼类药物:达沙替尼和尼罗替尼。它们通过抑制BCR-ABL融合蛋白来发挥抗白血病的作用。达沙替尼属于BCSII类药物,尼罗替尼属于BCSIV类药物,均属于难溶性药物,在水中的溶解度非常低。因此,增加药物的水溶性,提高药物的生物利用度尤为重要。药物颗粒达到纳米级后,药物的溶出度明显提高,同时跨膜运输阻力也随之减小,因此能够提高药物的生物利用度。本文采用反溶剂沉淀法制备了替尼类纳米颗粒及复合粉体,并用复合粉体进行了纳米片剂的制备。探讨了溶剂/反溶剂体积比、辅料种类、体系温度和搅拌强度等因素对药物颗粒形貌和粒径的影响,进行了 XRD、FTIR、DSC表征和溶出度测试;考察了片剂的脆碎度以及片剂在不同溶出介质中的溶出度。得到主要结论如下:以N,N-二甲基甲酰胺作溶剂,以水为反溶剂,并在S/AS体积比1:20、药物浓度50 mg/mL的实验条件下,可制备平均短径300 nm、长径比3～6的达沙替尼棒状颗粒。喷干和冻干后得到了 1 μm左右的片状颗粒,溶出度达到65%左右。考察了辅料对颗粒形貌和粒径的影响,筛选出甘露醇作为药用辅料。达沙替尼与甘露醇的质量比为1:1,可制得粒径小于1 μm达沙替尼复合粉体,药物溶出度达到90%。FTIR、XRD和DSC测试表明,复合粉体中达沙替尼的在制备前后的化学结构并没有发生改变,达沙替尼晶型仍为N-6晶型,但结晶度有所降低。复合粉体25℃存储120天后,其晶型、组成和溶出度均未发生变化,复合粉体在常温避光条件下是稳定的。使用复合粉体进行片剂的制备,确定了片剂的配方,并在不同溶出介质中进行了溶出度测试。结果表明,在pH为4.5缓冲溶液中,15 min后自制纳米片剂最终的溶出度为96%,相比与市售片剂高出了 15%。而在pH为6.8的缓冲溶液中,市售片剂的溶出度在15 min后基本维持在6%左右,而自制片剂在15 min～45 min内溶出度可达11%,相比市售片剂溶出度要高出5%,说明达沙替尼纳米片剂的溶出性能明显优于市售片剂。尼罗替尼纳米颗粒的制备过程中,添加SDBS增加体系的稳定性;以DMF为溶剂,以水为反溶剂,药物浓度为15mg/mL,添加TPGS,药物辅料比例1:0.2的条件下,能够制得较为稳定的且颗粒粒径在300 nm左右尼罗替尼药物浆料。
【图文】：

结构式,片剂

１．５．１达沙替尼简介逡逑达沙替尼（Ｄａｓａｔｉｍｂ）的商品名为施达赛，它是由ＢＭＳ公司研制的一种治疗白血病逡逑的药物，于２００６年经美国ＦＤＡ的批准上市。结构式如图１－１所示，片剂信息如表１－１逡逑所示。逡逑ＣＨ，逡逑ａｒｓ逡逑Ｃｌ逡逑图１－１达沙替尼结构式逡逑Ｆｉｇ．邋１－１邋Ｔｈｅ邋ｆｏｒｍｕｌａ邋ｏｆ邋ｄａｓａｔｉｎｉｂ逡逑表ｉ－ｉ达沙替尼片剂信息逡逑逦Ｔａｂｌｅ邋１－１邋Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｄａｓａｔｉｎｉｂ邋ｔａｂｌｅｔ逦逡逑药物名称逦上市时间逦商品名邋剂型逦规格逦适应证邋研发公司逡逑达沙替尼邋２＿邋施达赛邋＾邋２0／５0／７0／，00ｍｇ邋ＣＭＬ逦ＢＭＳ逡逑逦２０１３邋依尼舒邋片剂邋２０／５０／７０ｍｇ逦正大天晴逡逑达沙替尼为白色结晶性粉末，熔点２７５－２８７°Ｃ，溶于二甲基亚砜与二甲基甲酰胺，逡逑极微溶于醇类、乙腈和丙酮，几乎不溶于纯水，２５°Ｃ时在水中的溶解度低于５邋ｐｇ／ｍＬ，逡逑６逡逑

结构式,晶型,酪氨酸激酶抑制剂,适应症

，ｍＬ，但是当ｐＨ值大于４时，，其溶解度急剧下／ｍＬ。达沙替尼的晶型种类多，己知的晶型有。其中一水合物和无水晶型的理化性质稳定，全新的口服酪氨酸激酶抑制剂，体外试验中马替尼产生抗药性或不耐受的费城染色体阳后来达沙替尼适应症又包括慢性髓细胞白血病（有较好的治疗效果。２０１６年ＢＭＳ的施达赛史新高。逡逑ｔｉｎｉｂ）商品名为达希纳，由瑞士诺华（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）己证实尼罗替尼能够有效的治疗ＣＭＬ，并于年在中国上市。尼罗替尼结构式见图１－２。逡逑
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TB383.1;TQ460.1

【参考文献】