基于磁性有序介孔碳纳米球的靶向药物缓释系统

发布时间：2020-05-24 18:10

【摘要】：癌症治疗已成为研究者共同关注的热点问题,磁靶向药物缓释系统(MTDDS)由于能够同时实现靶向、药物控释和磁热疗作用,是目前研究较多的一种新型靶向治疗癌症的方法。课题组前期分别以磁性碳纳米球和磁性有序介孔碳纳米球(MOMCNs)为药物载体制备了MTDDS,并对其药物缓释性能进行了系统的探索。但是前期研究的载释药过程主要依靠物理吸附,药物在靶区的可控释药性差,且药物载体入胞能力差,实际输送到细胞内的药物浓度较低,导致治疗效果不明显。因此,设计一种可以提高载药量和控释性能以及提高肿瘤靶向入胞能力的缓释系统势在必行。为了提高药物载体的载药量和靶向控释性能,本文通过构建基于MOMCNs的缓释系统,经氨基和肼基修饰后,分别制备具有p H响应性和主动靶向性的两种磁靶向药物缓释材料:肼基化MOMCNs(Hydrazine-MOMCNs)和叶酸修饰的Hydrazine-MOMCNs(FA-Hydrazine-MOMCNs),探究其作为磁靶向药物载体的载释药性能和生物学性能,并初步研究药物缓释系统的体外抗肿瘤效果,研究结果如下:1.Hydrazine-MOMCNs的制备及性能以MOMCNs为基质,通过氨基化、肼基化修饰制备了药物载体Hydrazine-MOMCNs,其形貌规整,粒径为115 nm,孔径为3.4 nm,且磁性特征明显,M_S为8.56 emu g~(-1)。以盐酸阿霉素(DOX)为模板药物分子,通过动力学吸附测试和等温吸附测试并进行理论模型拟合来考察载体对DOX的负载能力,结果显示:当载药时间为18 h、DOX初始浓度为500μg mL~(-1)时,载药量达到最大,为529.18 mg g~(-1),这与文献以及课题组前期的工作相比,其载药量得到很大的提升;Hydrazine-MOMCNs药物载体对DOX具有明显的pH控释能力,缓释速率和累积释药率随着p H值变化而变化,当pH=5.5时,累积释药率在10 h达到最大为76%;吸附载药过程是物理和化学共同作用的结果,释药过程是自由扩散和化学键断裂的结果。以大鼠肺上皮细胞(RLE-6TN cells)和宫颈癌细胞(HeLa cells)为效应细胞,采用CCK-8法考察Hydrazine-MOMCNs对这两种细胞的体外细胞毒性,结果表明细胞的相对存活率具有浓度依赖性:当载体浓度小于25μg mL~(-1)时,载体对两种细胞几乎没有抑制作用,相对存活率可以达到95%以上;当载体浓度为50、75、100和200μg mL~(-1)时,其细胞相对存活率差异有统计学意义(P0.05);当载体浓度为100μg mL~(-1),作用时间72 h,RLE-6TN cells和HeLa cells的相对存活率为67.6±3.1%和67.5±3.1%。溶血实验考察载体的血液相容性,结果表明Hydrazine-MOMCNs的溶血率小于5%,说明载体材料符合医用材料溶血率的要求。以上均表明Hydrazine-MOMCNs具有良好的生物相容性和较低的细胞毒性,可以用作载药系统的药物载体。2.FA-Hydrazine-MOMCNs的制备及性能在Hydrazine-MOMCNs的基础上,修饰FA小分子,制备得到具有靶向性能和高控缓释性能的磁靶向药物缓释载体FA-Hydrazine-MOMCNs,修饰前后形貌和粒径均没有很大变化,磁性特征明显,孔道结构有序;FA的平均修饰量为64.82 mg g~(-1),具备主动靶向性能。动力学吸附和等温吸附实验考察载体对DOX的载药量,当载药时间为15 h时,载药量为577.12 mg g~(-1),此过程为物理吸附和化学吸附共同作用;FA-Hydrazine-MOMCNs的释药过程依然是pH值控制的结果,随着pH值的不断降低,累积释药率也在不断增加。在同样的释药条件下,pH值为5.6时,DOX的释药率为22.5%,释药时间为30 h,可以实现pH值对DOX的可控释放;DOX的释药过程主要是腙键的断裂和自由扩散共同作用。以RLE-6TN cells和HeLa cells为效应细胞考察FA-Hydrazine-MOMCNs的体外细胞毒性,细胞存活率具有浓度依赖性和时间依赖性,特别地,当载体浓度为100μg mL~(-1),作用时间72 h,RLE-6TN cells和HeLa cells的相对存活率分别为68.9±4%和70.6±3.9%,表明FA-Hydrazine-MOMCNs具有较好的生物安全性,对比48 h、72 h的细胞相对存活率与24 h的相对存活率,差异无显著性。溶血实验无溶血现象发生,表明材料的生物相容性好,可以用做载药系统的药物载体。3.DOX-Hydrazine-MOMCNs和DOX-FA-Hydrazine-MOMCNs靶向药物缓释系统的体外抗肿瘤活性以HeLa cells为效应细胞,设置纯DOX作为对照组,采用CCK-8法评价DOX-Hydrazine-MOMCNs和DOX-FA-Hydrazine-MOMCNs两种缓释系统在24 h和48 h对HeLa cells的增殖抑制作用。观察药物作用后细胞形态的变化,考察纳米靶向药物缓释系统的抗肿瘤活性,为进一步研究小鼠体内抗肿瘤活性奠定了基础。
【学位授予单位】：太原理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TB383.1;TQ460.1

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