棒状纤维素纳米晶体为载体的酸敏感纳米药物

发布时间：2020-06-26 22:08

【摘要】：纳米药物的尺寸、形状和材料均会影响其药物递送效率和治疗效果。就纳米药物形状而言,棒状纳米药物在血液运输中更容易避开巨噬细胞的清除作用,更容易在肿瘤血管处溢出,实现在肿瘤病灶处富集,而且,棒状纳米药物因接触的角度和黏附优势可以实现肿瘤细胞的快速内吞。鉴于肿瘤组织与溶酶体更低的pH值,可酸催化裂解释放化疗药物的纳米药物可以在肿瘤病灶酸性微环境下实现化疗药物定点释放,从而降低抗肿瘤药物的全身毒副作用,提高抗肿瘤效果,实现肿瘤的靶向化疗,具有良好的应用前景和研究价值。棒状纤维素纳米晶体是纤维素去除无定型区域,保留下来的结晶区域,具有可降解、无毒副作用、生物相容性好、形状固定、自身刚性良好和抗压防破裂等优点。纤维素纳米晶体表面有大量的羟基,可以通过表面修饰使其多功能化,在生物医学领域中有广泛的应用前景。本论文通过三部分工作研究了以纤维素纳米晶体为载体的一系列棒状酸敏感纳米药物,并重点关注了它们的理化性质和生物医学活性,具体工作如下:论文第一部分研究工作:以天然纳米材料——纤维素纳米晶为载体,阿霉素为化疗药物,顺式-乌头酰胺键为链接键,制备了酸敏感棒状纳米前药,该纳米前药实现了荧光可见、细胞内吞增强和溶酶体内定点药物释放。首先,阿霉素(DOX)与顺式-乌头酸酐(CAA)开环反应制备了顺式-乌头酸酐修饰的阿霉素(CAD);其次,CAD与表面氨基化的纤维素纳米晶棒(CNR)通过缩合反应制成棒状纳米前药CAD@CNR。CAD@CNR具有与CNR相同的棒状形貌和晶体类型,其平均长度约为118 nm,长径比约为12~15。CAD@CNR前药在pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液中稳定性较好,但在酸性条件下(pH 5.0)可以水解释放DOX,说明CAD@CNR前药是细胞内溶酶体pH(4.5-5.5)控制的药物释放。当用溶酶体碱NH_4Cl预处理NCI H 460肿瘤细胞后,CAD@CNR前药对其IC_(50)值是未经NH_4Cl预处理的1.75倍,再次证实CAD@CNR前药是溶酶体pH值控制的药物释放。用荧光显微镜和流式细胞仪分别对CAD@CNR的细胞内吞情况进行定性和定量研究,结果发现:与NCI H 460细胞共孵育12或者24 h后,CAD@CNR前药的细胞摄取量明显高于对照组DOX·HCl。总之,以CNR为载体的CAD@CNR阿霉素纳米前药是棒状且长径比适中,可实现细胞内吞增强,荧光可见和溶酶体pH控制药物释放。论文第二部分研究工作:以纤维素纳米晶、聚乙烯亚胺和顺式-乌头酸修饰的阿霉素为组装单元,通过层层自组装策略构建了棒状酸敏感杂化纳米药物,该杂化纳米药物实现了细胞内吞增强和溶酶体内定点药物释放,且其制备方法简单,载药量高,满足动物实验的制剂要求。实验研究表明棒状酸敏感杂化纳米药物CAD@PEI@CNC实现了溶酶体pH控制药物释放,且其载药量为(27±4.6)wt%约是CAD@CNR纳米前药的50倍。CAD@PEI@CNC杂化纳米药物细胞内吞增强效果明显,在A549、MCF-7和MCF-7 ADR三种肿瘤细胞株上其内吞分别是DOX·HCl的20.9倍、3.8倍和15.5倍。并且作用于此三种肿瘤细胞株时,CAD@PEI@CNCs杂化纳米药物的细胞毒性明显高于DOX·HCl组和酸不敏感的杂化纳米药物组。细胞内共定位实验表明CAD@PEI@CNC杂化纳米药物实现了细胞内细胞核位置上DOX的高效精准递送,体内治疗实验显示其抑瘤率为(42.0±6)%,具有良好的抑制肿瘤增长能力,且使裸鼠的体重减小最小。总之,CAD@PEI@CNC棒状酸敏感杂化纳米药物能够有效地克服体内血管和肿瘤组织的生理屏障,在肿瘤组织处富集并增强细胞内吞,实现了高效递送和靶向化疗的目的。论文第三部分研究工作:以纤维素纳米晶、聚乙烯亚胺、顺式-乌头酸修饰的阿霉素和叶酸为组装单元,通过层层自组装策略构建了棒状酸敏感靶向杂化纳米药物,该靶向杂化纳米药物实现了细胞内吞增强和溶酶体内定点药物释放,且兼具主动靶向和被动靶向能力。棒状酸敏感叶酸靶向杂化纳米药物FA/CAD@PEI@CNCs的载药量为11.3 wt%,且24小时内,其体外模拟pH控制的药物释放情况如下:在pH 5.5(溶酶体pH)下累积药物释放超过95%,而在pH7.4(血液pH)下累积药物释放仅为17%。体外与MCF-7细胞共孵育40分种后,FA/CAD@PEI@CNCs纳米药物具有比DOX·HCl更高(9.7倍)的平均荧光强度值(MFI),更高细胞毒性和更小的IC_(50)值。这些结果表明:FA/CAD@PEI@CNC棒状酸敏感靶向杂化纳米药物可以实现溶酶体pH控制的释放药物并迅速传递到细胞核中,有助于提高药物的靶向递送效率和靶向化疗效果。综上所述,本论文设计和制备了三类以棒状纤维素纳米晶体为载体的酸敏感纳米药物,研究了这三种棒状酸敏感纳米药物的体外释药行为,细胞内吞,细胞毒性以及体内抗肿瘤效果,研究结果对拓展纤维素纳米晶体在靶向化疗中的应用具有一定的指导意义。
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943;TQ460.1;TB383.1
【图文】：

11Fig. 1-8 Structures of pH-labile chemical bonds and their degradation products. (Biomaterials 85(2016) 152-167).图 1-8. 酸敏感化学键结构和降解产物51。

-25. Variety chemical reactions of cellulose nanocrystals.-25 纤维素纳米晶体的各种化学反应。1-26. Surface modification of cellulose nanocrystals hydrolysis from sulfuric throrostatic absorption.-26 纤维素纳米晶体通过表面磺酸基物理吸附进行的表面修饰。(4) 纤维素纳米晶体为载体的纳米药物

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本文编号：2730958