基于硫化铋的纳米探针在癌症诊疗中的应用

发布时间：2020-07-04 21:49

【摘要】：当前,随着纳米技术的迅猛发展,纳米材料在生物医学领域发挥着越来越重要的作用,为癌症的诊断和治疗提供了新的思路和方法。一方面,由于纳米材料易于表面功能化修饰,功能化的纳米材料被广泛引入到分子影像学,以提高成像分辨率或灵敏度,实现癌症的早期诊断。另一方面,由于纳米材料的尺寸小、在体内的清除速率快、毒副作用小等优势,其非常适用于新型纳米治疗剂如光热剂、化疗剂和免疫制剂的构建。纳米诊疗剂旨在使医学高灵敏诊断和有效治疗一体化,以达到最佳的治疗效果,近年来吸引了越来越多研究者的目光。在之前大多数的研究中,几种纳米材料被引入到同一个纳米平台当中,以赋予该纳米平台多功能性。这无疑增加了合成步骤、时间和潜在毒性。在癌症的临床诊断中,X射线可以对整个人体进行成像,是当前诊断学中最重要的成像手段之一。但是当前临床所使用的碘类小分子CT成像造影剂灵敏度低和体内循环时间短等缺点导致其难以用于癌症的早期诊断。在实际使用中为了获得有价值的成像效果需要大剂量的造影剂,容易引发肾毒副作用。同时,碘类小分子CT造影剂还存在难以修饰和体内循环时间短等局限性,导致其在病灶组织无法富集,难以用于对疾病的长时间、动态监测。基于上述科学问题,我们开展了如下工作:Bi的原子序数为87,因此理论上具有比I更强的X射线吸收能力。并且,不同于其他大多数重金属元素,Bi类化合物具有良好的生物兼容性。基于此,我们提出了采用Bi作为造影单元的策略并构筑了Bi类纳米CT探针。同时,针对纳米级Bi探针的合成面临着粒径控制困难和难以实现大规模化制备等科学问题,我们通过调控纳米成核及生长速度实现了超小的Bi_2S_3纳米点(2-3 nm)CT探针的大规模化、可控合成,并用于体内CT成像。这种Bi类纳米CT探针不仅具有优于临床所使用的碘类小分子CT造影剂的成像效果,而且其体内循环半衰期达2个小时以上,远远长于碘类小分子CT造影剂(1分钟)。这种长体内循环时间的特性使探针能够有效地在相关器官和病灶组织富集,实现对体内器官和病灶组织的成像分析。而且,硫化铋具有窄的带隙能,在近红外光(NIR)区有较强的吸收,硫化铋(Bi_2S_3)纳米粒子可以将吸收的光能高效的转化为热能。因此Bi_2S_3纳米探针为CT指导的肿瘤光热治疗(PTT)提供了理想的平台。体内实验结果表明,Bi_2S_3纳米探针能有效地在肿瘤部位富集,实现对癌症的CT成像,而且该纳米探针在NIR的照射下,实现了CT指导的癌症治疗,并且其肿瘤消除率达到了100%。此外,超小尺寸的Bi_2S_3纳米探针待执行完功能后能够被快速的排出体外,从而降低了对机体的毒副作用。我们构建的这种集诊断治疗一体化的超小型纳米探针为解决传统癌症诊疗时产生的毒副作用提供了新思路。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R730;TB383.1
【图文】：

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1.1 荧光探针示意图（a）荧光探针的组成示意图；（b）检测原理图；(c)纳米探针检microRNA 示意图。Fig.1.1 Schematic diagram of the fluorescent probe (a)Schematic diagram of thcomposition of the fluorescent probe.(b)Schematic diagram of the detectionprinciple;(c)Schematic diagram of the microRNA detected by the nanoprobe.尽管 NIR 荧光在生物组织中的穿透力更强、信噪比和空间分辨率更高，仅限于对小动物成像。荧光成像面临的问题主要有三方面，包括自体荧光、/光漂白、穿透深度。科学家们仍需要从这三方面进行突破，来开发分辨率敏度更高的荧光成像平台[16-21]。.2 核磁共振成像技术核磁共振成像 (MRI) 是临床医学诊断中最为重要的工具之一，它不仅具好的组织穿透能力，可以提供很高的空间分辨率，给疾病诊断带来了极大的

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图 1.2 PDAs@CP3-DOX 的合成与应用示意图Fig.1.2 Schematic diagram of synthesis and application of PDAs@CP3-DOX1.2.3 超声成像技术由于超声波技术的安全性、低成本和易操作性，已成为当前软组织成像的主要临床工具[42]。然而，在某些方面该技术不能与核磁成像手段相比，因为它只能对机体某些特殊的部位进行成像，不能对骨头或含有空气的器官进行成像，因此需要选择性的使用。用于儿童成像的超声波频率约介于 2-3 MHz，成年人介于5-12 MHz, 其空间分辨率在 0.2 mm-1 mm 之间，并表现随着频率的增大而增加。最近，纳米泡、硅纳米粒子、纳米管被广泛的应用于超声成像之中[43-50]。不幸的是，因为超声波产生造影作用的条件需要反射、声阻抗失配、折射、衰减、衍射等，纳米材料由于其对比强度较弱，通常不是很好的候选材料[51-54]。我们知道，高渗透长滞留效应 (EPR) 需要尺寸较小的纳米材料，由于小尺寸能够在肿瘤部

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