基于石墨烯—二氧化锰复合物肿瘤微环境调控与放疗增效的研究
发布时间：2020-08-01 22:45
【摘要】：癌症是当今威胁人类生命健康主要疾病之一,发病率逐年呈上升的趋势。目前对于癌症的治疗手段主要包括手术切除、化疗和放疗。但是每一种治疗手段都有其局限性的一面,比如手术往往难以切除转移的癌细胞,而化疗和放疗则由于没有特异性的选择性,所以对正常细胞和癌细胞都具有很大的杀伤作用,且由于肿瘤乏氧微环境存在,诱导癌细胞产生耐药性,严重的影响肿瘤的放疗效果。功能化纳米石墨烯,因其特殊理化性质在生物医药尤其肿瘤治疗和诊断方面显示出很大的应用潜力。开发基于功能化石墨烯纳米材料载药体系用于改善肿瘤乏氧微环境从提高放疗效果的策略具有很深远的意义。本文,以石墨粉为原料,通过改进的Hummers方法制备出氧化石墨烯(GO);利用其表面的大量的含氧基团特性,在MB(boran e morpholine complex)和高锰酸钾的共同作用下制备出rGO-MnO_2纳米复合物,经C18PMH-PEG(PEG嫁接的聚马来酰胺复合物)对其表面非共价修饰,得到rGO-MnO_2-PEG纳米材料。利用透射电镜、紫外-可见分光光度计、原子力显微镜等对GO、rGO-MnO_2和rGOMnO_2-PEG纳米复合物进行表征。通过在体外模拟乏氧肿瘤微环境,过氧化氢含量,探究rGO-MnO_2-PEG纳米材料催化特性同时也评价了MR成像效果并利用131I标记rGO-MnO_2-PEG纳米材料,构建出一种集诊断与治疗于一体纳米载药体系,用于双模态成像(MR成像和核素成像)指导下的小鼠肿瘤放疗。研究发现,rGO-MnO_2纳米复合物经过C18PMH-PEG修饰后在不同生理溶液中,具有很好的稳定性。rGO-MnO_2-PEG纳米材料和rGO-MnO_2平均水合粒径分别为24 nm与80 nm,前者比后者的分散性更好。rGO-MnO_2-PEG纳米材料在体外可以催化100μM过氧化氢溶液产生氧气,并且在p H为5.8的r1值3.86 m M-1 s-1而p H为7.4为0.79 m M-1 s-1,前者是后者4.88倍,磁共振成像显著。rGO-MnO_2-PEG纳米材料可以装载131I放疗剂,且放射性稳定性高,能够用于接下来的体内体外实验。细胞实验表明,rGO-MnO_2-PEG在100μmol/L没有对细胞产生明显的急性毒性。在相同131I药物浓度下,131I-rGO-MnO_2-PEG比游离的131I对细胞产生明显的急性毒性。体内实验显示,131I标记的rGO-MnO_2-PEG纳米材料用于小鼠肿瘤的Gamma成像;131I-rGO-MnO_2-PEG载药体系,具有较高肿瘤被动富集效果和很长的血液循环时间,可以实现肿瘤的放射治疗。本文利用131I标记的PEG修饰的还原纳米氧化石墨烯复合物(rGO-MnO_2-PEG),作为一种克服肿瘤乏氧微环境。同时,增加对放射性同位素对癌症治疗效果。研究发现131I-rGO-MnO_2-PEG纳米复合物在存在过氧化氢的实体肿瘤部位中可以很明显产生氧气从而克服肿瘤乏氧微环境。在动物癌症治疗也可以增加放射性同位素治疗效果。且二氧化锰纳米材料催化过氧化氢并且释放锰离子(Mn2+)用作核磁成像,实现成像指导下癌症治疗。本文提供一种新颖策略,为将来对肿瘤的诊疗方面具有良好的很好参考价值。造影剂是核磁共振成像至关重要的辅助药物,研究表明合理使用核磁造影剂对人体健康造成不了伤害,还能增强组织扫描信号的强度,使临床病情的诊断更加准确。
【学位授予单位】：安徽工程大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R73-36;TB332
【图文】：
已经在不同领域被广泛的应用（图1-1）[37,38]。由于其比表面积大，生物相容性较好，容易用共价和非共价的连接形式和生物相容性的一些大分子相结合，具有对某些苯环类药物、某些放射性核素和基因的负载功能和一定的光热效应等特点，在肿瘤的化学药物治疗[39-41]、放
肿瘤微环境这一概念才得人们的广泛关注。越来越多研究者认识到肿瘤与肿瘤微环境之间是一个不可分裂的整体，从肿瘤微环境角度来研究治疗肿瘤措施。Thomlinson 在 1955 年就已经注意到了缺氧状态存在于许多恶性肿瘤组织中。乏氧区域内经常出现坏死现象，非常容易使肿瘤扩散和转移。导致肿瘤乏氧两个方面：一方面，由于肿瘤细胞繁殖能力强、新陈代谢旺盛及生长迅速，其对葡萄糖等能量物质的需求和氧气的消耗比正常细胞高出许多。另外，肿瘤自身的体积也会慢慢地变大，肿瘤组织随之就会膨胀，导致了其离供有氧气和营养物质的血管越来越远，这种供血不足进一步加深了肿瘤乏氧微环境。
图 1-3 载有 DOX 的 MSN @ MnO2和在癌细胞中由 GSH 引发的药物释放的示意图[86]（版权2015 ，Wiley-VCH 出版社）Fig.1-3 Schematic diagram of MSN @ MnO2with DOX and GSH-induced drug releasein cancer cells[86]1.3.3 基于二氧化锰纳米材料的肿瘤成像与放射性核素和光学成像相比，核磁共振成像（MRI）具有很好的分辨率，且不产生电离辐射的没有侵入性成像方式，被普遍应用于解剖组织和结构的成像。Chen yu 等人[87]制备出在酸性引发的二氧化纳米片分解释放 Mn2+用于癌症的诊断。首先合成出来二氧化锰纳米片，再用 PEG 对其修饰使其获得更好的稳定性，用于装载药物。在前面我们提到肿瘤微环境中酸性环境，而正常血液是弱碱性环境。当这种二维的二氧化锰纳米片进入肿瘤部位，立即出现 pH 响应机制使得这种纳米片被分解为 Mn2+，用于核磁共振成像（MRI）。在体外实验这种材料 pH 响应敏感，在酸性 pH 值下 T1-MRI 信号值明显增强，同时小鼠体内成
本文编号：2778114
【学位授予单位】：安徽工程大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R73-36;TB332
【图文】：
已经在不同领域被广泛的应用（图1-1）[37,38]。由于其比表面积大，生物相容性较好，容易用共价和非共价的连接形式和生物相容性的一些大分子相结合，具有对某些苯环类药物、某些放射性核素和基因的负载功能和一定的光热效应等特点，在肿瘤的化学药物治疗[39-41]、放
肿瘤微环境这一概念才得人们的广泛关注。越来越多研究者认识到肿瘤与肿瘤微环境之间是一个不可分裂的整体，从肿瘤微环境角度来研究治疗肿瘤措施。Thomlinson 在 1955 年就已经注意到了缺氧状态存在于许多恶性肿瘤组织中。乏氧区域内经常出现坏死现象，非常容易使肿瘤扩散和转移。导致肿瘤乏氧两个方面：一方面，由于肿瘤细胞繁殖能力强、新陈代谢旺盛及生长迅速，其对葡萄糖等能量物质的需求和氧气的消耗比正常细胞高出许多。另外，肿瘤自身的体积也会慢慢地变大，肿瘤组织随之就会膨胀，导致了其离供有氧气和营养物质的血管越来越远，这种供血不足进一步加深了肿瘤乏氧微环境。
图 1-3 载有 DOX 的 MSN @ MnO2和在癌细胞中由 GSH 引发的药物释放的示意图[86]（版权2015 ，Wiley-VCH 出版社）Fig.1-3 Schematic diagram of MSN @ MnO2with DOX and GSH-induced drug releasein cancer cells[86]1.3.3 基于二氧化锰纳米材料的肿瘤成像与放射性核素和光学成像相比，核磁共振成像（MRI）具有很好的分辨率，且不产生电离辐射的没有侵入性成像方式，被普遍应用于解剖组织和结构的成像。Chen yu 等人[87]制备出在酸性引发的二氧化纳米片分解释放 Mn2+用于癌症的诊断。首先合成出来二氧化锰纳米片，再用 PEG 对其修饰使其获得更好的稳定性，用于装载药物。在前面我们提到肿瘤微环境中酸性环境，而正常血液是弱碱性环境。当这种二维的二氧化锰纳米片进入肿瘤部位，立即出现 pH 响应机制使得这种纳米片被分解为 Mn2+，用于核磁共振成像（MRI）。在体外实验这种材料 pH 响应敏感，在酸性 pH 值下 T1-MRI 信号值明显增强，同时小鼠体内成
【参考文献】
相关博士学位论文 前2条
1 徐成;氧化石墨烯复合纳米材料的制备及其在药物递送和生物成像上的应用[D];湖南大学;2016年
2 杨凯;功能化纳米石墨烯在生物医学领域的应用[D];苏州大学;2013年
本文编号：2778114
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