超重力技术构建有机小分子纳米材料及其性能研究

发布时间：2020-08-27 16:04

【摘要】：有机纳米材料因其结构多样性、易剪裁性以及易于修饰等特性而具有优异的光、电、磁以及生物特性。有机纳米材料热点多集中在以药物为核心的生物医药领域,和以有机光电材料为重要组成的光电产业。但有机纳米材料与无机纳米材料在结构组成以及理化性质等方面的差异性,致使目前基于无机纳米材料形成的纳米材料理论并不能完全适用于有机纳米材料体系。尤其,有机纳米材料由于与无机纳米材料在分子排列和作用方式上的差别,展现熔沸点低、易升华,稳定性差的特点,而使得一般无机纳米材料的制备方法并不适用。有机纳米材料目前的制备方法存在着制备工艺复杂、不易实现规模化生产等问题。因此,科研人员一直致力于研究易于实现工业化的可控制备有机纳米材料的技术路线。本论文以难溶性小分子药物和有机小分子光电材料作为研究对象,采用易于实现工业化放大的超重力技术制备有机小分子纳米材料,并对其性能进行研究;同时,对超重力技术构建有机小分子纳米材料的机理进行深入的研究。论文的主要研究内容和创新点如下:1、以治疗肝癌的难溶性小分子药物索拉非尼为模型,研究了超重力旋转填充床中药物纳米颗粒的成核机制,为超重力技术构建有机小分子纳米材料提供理论指导。考察超重力旋转填充床内超重力水平、聚合物稳定剂以及溶剂相/反溶剂相进料速率对药物颗粒成核过程的影响,发现颗粒在旋转填充床内成核速率是其在传统搅拌反应器的100～200倍;聚合物稳定剂通过降低体系界面张力有效提高了成核速率;溶剂相/反溶剂相进料速率影响了体系过饱和水平,进而影响药物颗粒成核过程。2、通过超重力旋转填充床对索拉非尼成核过程的调控,成功的制备了颗粒平均粒径分别为80 nm和170 nm的索拉非尼纳米悬浮液。冻干干燥后纳米粉体水再分散性良好并且有机溶剂残留符合标准。通过理化性质表征,发现纳米颗粒处于无定型形式,纳米粉体经160天储存后未出现晶型转变以及颗粒团聚。3、应用超重力技术制备瑞戈非尼纳米复合颗粒。研究了溶剂/反溶剂体系、稳定剂种类及用量、旋转填充床转速、沉淀温度、溶剂相/反溶剂相进料速率比以及干燥条件对瑞戈非尼颗粒形貌与粒径的影响,成功制备得到平均粒径为140 nm的瑞戈非尼纳米复合颗粒。XRD分析结果表明,纳米化后药物从结晶型转变为无定型。体外溶出实验表明,瑞戈非尼纳微复合粉体大大提高了原料药的体外溶出速率,5 min内累计溶出率达到98%。4、研究了药物颗粒尺寸对药物性能的影响。测试了不同颗粒尺寸对索拉非尼纳米颗粒的体外溶出速率、体外抗肿瘤性能以及体内药代动力学的影响,发现随着索拉非尼颗粒尺寸的减小,体外溶出速率和体外抗肿瘤性能显著地提高。在药代动力学方面,随着纳米颗粒尺寸减小,药时曲线最大峰浓度增大,药物消除半衰期和平均停留时间增长,其中,平均粒径为80 nm索拉非尼纳米颗粒的血药面积是原料药的2.24倍。5、开发了瑞戈非尼纳米片剂并对其进行质量评价。探讨了填充剂种类、崩解剂种类及含量、润滑剂种类及含量、药物纳米颗粒粒径以及片剂硬度对纳米片剂性能的影响,优化了纳米片剂配方。体外溶出实验表明制备得到的瑞戈非尼纳米片剂,在30 min内体外溶出达到平衡,累积溶出率为99.48%,优于市售片剂体外溶出速率。同时制备得到的瑞戈非尼纳米片符合《中国药典》2015版规定,并且在强光照射和高温的储存条件下,对片剂外观和溶出性能无影响,但纳米片对高湿较为敏感,纳米片剂应在干燥条件下保存。6、提出超重力内/外循环旋转填充床联用制备有机小分子光电材料Y型酞菁氧钛纳米晶体。分别将外循环旋转填充床和内循环旋转填充床用于酞菁氧钛沉淀过程和转晶过程,研究了稳定剂和溶剂/反溶剂进料速率对沉淀过程的影响,以及转晶温度和转晶时间对转晶过程的影响,发现与传统搅拌反应器相比,外循环旋转填充床作为沉淀反应器有助于减小沉淀过程得到的酞菁氧钛颗粒尺寸,内循环旋转填充床作为转晶过程反应器缩短转晶时间,抑制了经转晶过程后颗粒的增大。最终成功地制备了平均粒径为6 nm的Y型酞菁氧钛纳米晶体。进一步,将纳米晶体组装成多层光导体,测试结果表明其具有良好的光导性能。
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TB383.1
【图文】：

１．２．２．１介质研磨技术逡逑介质研磨技术由Ｌｉｖｅｒｓｉｄｅｇ等人在１９９２年研宄开发，并命名为Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ？技术，逡逑是当今药物纳微颗粒制备关键技术之一［２９，４２］。如图１－２所示，介质研磨技术依托于介逡逑质球磨机，在中心轴带动下，药物在球磨介质作用下经过压裂，磨损，破裂等方式减逡逑小至纳微尺度范围。商业的球磨设备，配备了介质分离器，能够自动实现球磨介质和逡逑产品的相互分离，进而实现了连续化生产。球磨介质根据球磨室的内表面特性以及搅逡逑拌器类型来选择。目前，玻璃珠和氧化锆珠由于易于磨损导致产品污染，逐渐被交联逡逑的聚苯乙烯珠，如Ｐｏｌｌｙｍｉｌｌ？，所取代。采用介质研磨技术制备药物纳微颗粒时，影逡逑响产品粒径特性关键性因素包括球磨速度、球磨温度以及球磨时间［２４］。通过优化球磨逡逑工艺，Ｋｎｉｅｋｅ等人研究表明非诺贝特经过１２０邋ｍｉｎ球磨制备得到了平均粒径为１５０邋ｎｍ逡逑的纳米悬浮液Ｃｅｒｄｅｉｒａ等人证明经过６０邋ｍｉｎ球磨可以制备平均粒径分别为１４０邋ｎｍ逡逑咪康唑和１３６邋ｎｍ伊曲康唑纳米颗粒［４４］。虽然介质球磨技术在制备难溶性药物纳微颗逡逑粒方面展现较好的优势，但是球磨室和球磨介质等导致产品中存在杂质。逡逑逦ｍｍｍＭ逡逑私逦Ｉ逡逑■■邋ｃｉＲｘＭＮｏｒ！逦

本文编号：2806313