含铂纳米药物用于肿瘤治疗

发布时间：2020-09-28 07:53

　　肿瘤是威胁人类健康的重要疾病,目前主要的治疗方式包括手术治疗、化疗和放射疗等。化疗,无论手术前或术后使用,相对于局部控制而言都有显著的优势;顺铂类化合物在化疗方面发挥着重大作用,具有广谱和高效抗肿瘤特性,然而由于顺铂的毒副作用和耐药性问题严重制约了顺铂的使用范围和实际疗效。因此,为了解决顺铂药物的治疗瓶颈,不同种类的二价铂化合物相继出现,如卡铂、奥沙利铂等;随后还相继出现了不同种类的四价铂,如四价还原铂和四价光敏铂。这些药物尤其是四价铂类药,虽然在没有外界的刺激下,保持它们惰性特点,进而降低毒副作用,但它们的血液循环时间,肿瘤富集程度以及药效发挥能力仍然处于较低的水平。基于此,本文主要以四价还原铂或者四价光敏铂为出发点,开发不同形式的含铂多功能纳米载体,旨在探究不同形式下的含铂纳米药物对于肿瘤的治疗和诊断,为肿瘤治疗提供新型可行的方案。具体研究成果有以下四个方面:首先利用介孔二氧化硅纳米粒(MSN)多孔的特性和安全性,在其表面修饰上具有靶向功能的乳糖和亲水性的PEG,然后将四价还原铂以共价键的方式键合到MSN的孔道内。所制备的乳糖靶向MSN-P/LA-Pt纳米药物载体由于有PEG的存在,提高了材料在体内循环时间,使含铂纳米载体充分利用高通透性和滞留(Enhanced Permeability and Retention,EPR)效应。同时乳糖的靶向功能使含铂纳米药物可以主动的在肿瘤部位有效地蓄积。由于在化学键键合四价铂和MSN孔道的双重保护作用,有效地避免了铂药的早期释放和与血液中的活性成分反应释放二价铂而导致的系统毒性。体内外实验均证明MSN-P/LA-Pt对于肝癌治疗具有潜在的应用前途。其次,利用mPEG引发AGE开环制备出了两亲性的高分子聚合物,在其侧链键合了还原性四价铂,再包裹光敏剂TPP,制备了 PolyPt@TPP纳米胶束。该材料通过电镜表征可以发现,当铂释放后依然保持了其胶束结构,可以有效地提高TPP在体内的循环时间,同时铂释放后TPP依然可以产生活性氧。通过细胞内吞和细胞毒性、溶酶体标记、活性氧检测等实验证明了 PolyPt@TPP在细胞层面都达到了材料设计的目标。在动物水平上证明了 PolyPt@TPP在光照条件下可以有效地抑制肿瘤的生长,其治愈率高达66.7%。另外通过与顺铂等其它小分子药物对比可以发现,含铂纳米药物PolyPt@TPP对于系统毒性较低。然后,利用光敏四价铂前药与去甲斑蝥素合成聚合物双药单体,并成功合成了光可激活主链双药的高分子。高分子可以自组装形成纳米胶束,不但提高了药物在体内循环时间,还能有效降低毒副作用。通过实验证明,在光照下可以有效提高药物释放速率且在黑暗条件下稳定。Western Blot实验证明材料对P-Akt蛋白的激活有促进作用;间接证明了去甲斑蝥素抑制铂损伤DNA修复的功能。体外细胞实验显示了双药协同治疗的效果。通过药物介导CT成像指导在动物水平上的肿瘤抑制实验,相比于顺铂组和高分子纳米药物黑暗组抑瘤效果较好,光照条件下的高分子纳米药物具有75%的治愈率,且小鼠生存质量没有受到影响。最后,利用Pt(Ⅳ)-Ⅰ的抗癌活性、成像性和良好的逆转耐药性的功能。以Pt(Ⅳ)-Ⅰ和生物素的键合,制备出的Bio-Pt-Ⅰ纳米胶束具有缓释作用和还原响应性的功能。通过对不同种类的细胞的体外毒性实验可以看出Bio-Pt-Ⅰ对多种细胞具有较好的效果,且对耐药细胞依然效果较好。体内的CT成像效果可以看出,Bio-Pt-I的成像效果轮廓清晰,与Bio-Pt-Cl形成了鲜明的对比。Bio-Pt-Ⅰ对建立的PDX肝癌模型的肿瘤体积的增长起到了很好的抑制作用,并且达到了 40%的治愈率。对建立的CDXA549和A549/DDP耐药细胞模型,Bio-Pt-Ⅰ对A549组的治愈率达到了 60%;对于A549/DDP组的治愈率达到了 40%。
【学位单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R730.5;TB383.1;TQ460.1
【部分图文】：

顺铂,水解过程,氯离子

洰ｉ邋＋邋Ｈ，、ＣＩ逡逑ｔｒａｎｓｐｌａｔｉｎ逡逑图１．２反钼的合成步骤１１１１逡逑顺铀主要作用位点是ＤＮＡ，待其进入细胞核内与细胞核内的ＤＮＡ发生交联逡逑进而影响细胞的正常分裂和转录等。［１４］由于顺铂含有两个离去基团氯离子，顺逡逑铂上的氯离子与体内的氯子存在如下的动态平衡：当顺拍在体内循环时，由于细逡逑胞外的氯离子浓度较高，顺铀上的氯离子不会离去，而当顺铂进入到细胞内部或逡逑者在较低的氯离子环境中，氯离子就会离去。当顺铂的氯子离去后，顺粕会与细逡逑＾逦ｌＯＯｍＭＬＣＩｌ逡逑ＡＴＰ７Ａ逦ｊ逡逑ｊ逡逑ＣＴＲＩ＾Ｐ邋ｈｎ／、。＜？邋［Ｈ．？／邋＼丨邋ｊ邋＜？邋Ｉ邋ｈＶ邋Ｖ．邋逦逦逦？逦／邋Ｔｒ？ｎ？＜ｒｉｐｔｌｏ？，逦Ｔ逦％逡逑Ｖ逦Ｔ邋ｖ邋Ｉ逡逑ｐｌＭ邋：；＜：］）邋％邋ｖ＾ｉｊｒ逡逑Ｌｅａ？邋ａｃｔｉｖｅ逡逑图１．３顺铂的水解过程１２１逡逑胞内的水分子形成水合物进而与细胞内鸟嘌呤的７位上的Ｎ结合（如图１．３所示）。逡逑ｔｕ］顺铀与ＤＮＡ交联存在多种交联方式，交联方式主要有以下四种情况如图１．４逡逑所示：（ａ）键间交联；（ｂ）邋１

交联,内交联,位点,步骤

逦Ｔ邋ｖ邋Ｉ逡逑ｐｌＭ邋：；＜：］）邋％邋ｖ＾ｉｊｒ逡逑Ｌｅａ？邋ａｃｔｉｖｅ逡逑图１．３顺铂的水解过程１２１逡逑胞内的水分子形成水合物进而与细胞内鸟嘌呤的７位上的Ｎ结合（如图１．３所示）。逡逑ｔｕ］顺铀与ＤＮＡ交联存在多种交联方式，交联方式主要有以下四种情况如图１．４逡逑所示：（ａ）键间交联；（ｂ）邋１，２－链内交联；（ｃ）邋１，邋３－链内交联；（ｄ）蛋白－Ｐｔ－ＤＮＡ逡逑交联。【１５］逡逑２逡逑

内交联,顺铂,链间交联,卡铂

并且进入细胞后还要面临谷胱甘肽等的解毒作用。［２（），２１１因此，为了逡逑解决顺铂的毒副作用和较低的化疗效率，目前又陆续以顺铂分子为原型开发出了逡逑不同种类的铂类抗癌小分子化合物。如图１．５所示，上面三个分别为顺钼，卡铂逡逑和奥沙利铂，它们三个在世界被广范的应用，其中顺怕还是应用范围最广的；而逡逑下面三个奈达铂，乐铂和舒铂分别被应用于日本、中国和韩国。［２２］卡铂逡逑（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）是第二代怕类抗癌药物，其上市时间是１９８６年，上市地点是英国；逡逑１９８９年在美国经ＦＤＡ批准卡铂上市，而我国是在１９９０批准卡怕在国内使用，逡逑其主要产品包括怕粉和针剂［４］。卡铂和ＤＮＡ作用方式与顺柏相同，但是它的耳逡逑毒性、肾毒性、神经毒性和胃肠道反应明显低于顺铂，是近年来广泛受到重视的逡逑新药，它与顺铂一样同属细胞周期非特异性药物。卡铂主要是与细胞核内ＤＮＡ逡逑上的0６原子和鸟嘌呤的Ｎ７ｉ发生交联作用

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