基于肿瘤微环境响应的纳米催化肿瘤治疗

发布时间：2020-11-02 09:23

　　 恶性肿瘤的发生、检测、治疗以及预防是现代纳米技术与纳米医学研究的重点。传统的化疗、放疗等临床治疗模式由于缺乏对恶性肿瘤细胞的特异性,使得这些治疗模式不可避免地对人体正常的细胞和组织造成不可逆的损伤,并为患者带来消极的预后。本论文从恶性肿瘤的特殊微环境出发,发展新型高效且具有肿瘤特异性的纳米催化策略用于恶性肿瘤的治疗,主要的研究内容分为如下三个部分。首先,基于肿瘤细胞内营养过剩及乳酸中毒的微观生物学特征,以及肿瘤内形成的过氧化氢浓度不足以引发高效芬顿反应产生足量的活性氧物种的问题,本章引入连锁纳米催化肿瘤治疗的概念,构建“葡萄糖氧化酶”和“Fe_3O_4纳米粒子”双催化剂共负载的枝状介孔二氧化硅纳米催化剂(GOD-Fe_3O_4@DMSN Nanocatalysts,GFD NCs)对肿瘤部位进行连锁催化剂的递送。利用葡萄糖氧化酶将葡萄糖催化转化为H_2O_2的生物催化反应,原位提升瘤内H_2O_2的含量,并在弱酸性环境下增强以H_2O_2为反应物、Fe_3O_4纳米粒子为催化剂的芬顿反应产生羟基自由基的作用,引发肿瘤细胞的凋亡。我们通过电子顺磁共振谱(ESR)和Michaelis-Menten酶动力学验证了在弱酸性环境下,GFD NCs在葡萄糖的存在下可以发生连锁催化反应,产生大量高毒性的羟基自由基。在细胞及动物层面,我们采用小鼠乳腺癌4T1细胞及人源脑胶质瘤U87细胞对GFD NCs的连锁催化治疗效果进行了验证,在较低剂量的GFD NCs(12.5μg ml~(-1))给药量的情况下就获得较好的细胞毒性以及肿瘤生长抑制的效果。同时,基于肿瘤微环境作为催化环境为GFD NCs赋予了对正常的细胞和组织较高的生物安全性。本工作所设计的连锁催化剂递送有助于在消耗葡萄糖营养的同时增加瘤内H_2O_2的含量,从而选择性地提高Fenton纳米催化剂Fe_3O_4的催化作用,有效地克服了因瘤内H_2O_2浓度过低造成的由原位Fenton反应产生的羟基自由基量不足的缺点,为催化纳米医学提供了一个可行的的研究范例。其次,针对传统的Fe_3O_4芬顿催化剂催化活性较低的问题,为了高效地利用肿瘤内原位过表达的H_2O_2进行Fenton治疗,本章从提高Fenton催化剂的催化反应活性出发,采用“限域-热解”二步法制备了原子级分散的单原子铁位点镶嵌的含氮无定型碳纳米催化剂SAF NCs,并探索其在肿瘤催化治疗中的生物学效应与应用。所制备的SAF NCs虽然在生理微酸性条件下没有检测到游离Fe~(2+)和Fe~(3+)的释放,但从电子自旋共振谱中却检测到了单原子催化剂催化低浓度H_2O_2的分解反应产生的大量羟基自由基特征峰。我们推测这种原子级分散的单原子铁纳米催化剂与H_2O_2反应生成自由基的过程为非均相反应。利用密度泛函理论(DFT),我们模拟并计算了SAF NCs中单原子Fe位点在H~+存在条件下会发生过氧化氢的均裂与产物的脱附,有助于初始的催化表面重新暴露从而确保持续的非均相芬顿反应的进行。另一方面,通过使用蛋白抑制剂及特异性荧光探针,我们确认了表面PEG化改性后的PSAF NCs能够引起肿瘤细胞的凋亡及铁死亡,并在体内小鼠乳腺癌模型的治疗中获得了较好的肿瘤抑制效果。该研究拓展了原子级分散的非均相反应催化剂在纳米医学特别是肿瘤治疗中的潜在应用与生物学价值。本论文的第三项工作主要针对瘤内乏氧环境与II型光敏剂光动力学肿瘤治疗效果的主要矛盾。在本章中,受到蓝藻细菌在可见光下利用水作为还原剂进行光合产氧的启发,我们使蓝藻细菌(Synechococcus elongatus PCC 7942)对Ce6光敏剂进行内吞,构建一种在同一光源(660 nm)激发下集光合作用产氧和光敏化产生单线态氧功能于一体的光敏细菌ceCyan,并研究其体外及体内层面对移植瘤的光动力学治疗作用。我们通过紫外可见及共聚焦荧光显微成像,确认了蓝藻细菌成功内吞ce6光敏剂,进一步通过在激光照射下单线态氧(~1O_2)产生量的比较,我们发现ceCyan产生单线态氧的效率是等量纯光敏剂的17-19倍,大幅提高了其光动力学作用效果。在细胞层面,接受ceCyan处理的4T1肿瘤细胞在660 nm激光照射下,细胞内的单线态氧水平急剧上升,并诱导肿瘤细胞的大量死亡。这一工作为传统光动力学在乏氧肿瘤治疗中氧分压不足的问题提供了一种高效的、安全的、便捷的解决方案,为微生物纳米医学提供一种重要的有机杂合体构建方法和治疗模式。
【学位单位】：中国科学院大学(中国科学院上海硅酸盐研究所)
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：O643.36;TB383.1;R730.5
【部分图文】：

1.1 2014 年中国男性（a，b）与女性（c，d）的肿瘤死亡类型分布图（a，c）及肿瘤发类型分布图（b，d）。igure 1.1 Mortality (a, c) and morbidity (b, d) distributions of cancer types for Chinese male (aand female (c, d) in 2014.癌症不是“不治之症”。19 世纪以来各国的医生、科学家们就如何攻克癌症

的三种常规临床治疗手段。传统的放疗是使用 X 射线，γ 射线等电离辐射照射病人患部，所产生的高能电离辐射直接破坏肿瘤细胞的遗传物质 DNA，诱使肿瘤细胞死亡，或通过激发水分子的异裂形成的活性氧物种（Reactiveoxygenspecies，ROS）对 DNA，细胞膜等有机质进行氧化损伤，间接诱导细胞的死亡（图 1.2）17,18。事实上，由于电离辐射的高穿透性，人体的正常细胞不可避免地也会受到伤害，因此，放疗治疗的目的是“在杀灭肿瘤细胞的前提下，尽量减少对于正常细胞的伤害”。另一种放疗的方式是通过在肿瘤部位置入放射性物质（如60Co，125I）进行内照射放疗的方式，被称为近距离放疗（brachytherapy）19。近距离放疗由于免除了全身性的高能射线投射，因此其能大幅降低对人体的全身性伤害，加之局部置入放射性源，近距离放疗可以根据治疗周期调节置入的放射源剂量率，使得肿瘤部位能够更好地受到辐射损伤，治疗效果也更好20,21，虽然不可避免会对肿瘤部位附近的组织造成一定的损伤，但也为恶性肿瘤的治疗提供了一种有效且相对安全的方法。

基于肿瘤微环境响应的纳米催化肿瘤治疗DNA 的复制与修复，或通过抑制细胞分裂的方式形成细胞毒性22,23。特别地，铂类药物（如卡铂、奥沙利铂等）（图 1.3a）被证明具有高效的抗肿瘤活性24-26，这种细胞毒性来源于 Pt 与 DNA 分子所形成的特异性加合物，并随后会强力抑制该DNA 分子的复制以及转录功能，使细胞周期停滞，并抑制 DNA 修复功能，进而诱导细胞死亡（图 1.3b）27。化疗药物的给药方式一般是静脉注射，给药后随着血液供应而到达肿瘤部位，并对肿瘤细胞造成伤害。然而，大多数的化疗药物不具备靶向作用或者靶向效率相对较低28，化疗药物被正常组织的细胞吞噬后也会造成强烈的细胞毒性，大量正常细胞受损后将会使人体出现如呕吐、疼痛等剧烈的副反应。更为严重的是，这类毒副作用甚至可能更先于恶性肿瘤摧毁人体的机能，或者在一定程度上恶化了癌症患者的治疗进程与预后，但即便如此，化疗仍然是目前使用最为广泛的几种恶性肿瘤治疗方案之一。
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本文编号：2866858