基于冰片修饰的纳米醇质体的构建及经皮递送研究

发布时间：2020-11-17 04:42

　　 经皮给药是一种非侵入性的给药途径,具有其他给药途径不具备的一些优点,如能避免首过效应、可随时中断给药等,但角质层和紧密连接的存在是经皮给药的最大障碍。醇质体(ES)作为一种新型的脂质类载体,是一种含有高浓度的醇类(乙醇、丙二醇或异丙醇或其混合物)脂质体。冰片作为一种小分子脂溶性单萜类物质,已被验证其能够促进药物通过生物屏障。本研究选用秋水仙碱(COL)作为模型药,制备冰片物理修饰的秋水仙碱醇质体(COL-bpES),并针对其易挥发、稳定性差的特点通过制备丁二酸酐作为连接臂连接二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)和冰片(BO)制备冰片化学修饰的秋水仙碱醇质体(COL-bcES),从体外扩散、药物代谢动力学和药效学多方面比较物理修饰和化学修饰的效果,并考察修饰后的促渗效果。COL-ES工艺的建立:以粒径为考察指标,确定最佳制备工艺为超声注入-探头超声法,使用该工艺制备的COL-ES平均粒径为70.23±2.34 nm,平均Zeta电位为2.02±0.16mV。透射电镜和扫描电镜下所制备COL-ES为多层囊泡结构,封闭球体。冰片修饰的秋水仙碱醇质体的构建:通过简单混合制备COL-bpES,通过酰胺化反应和酯化反应合成BO-DOPE,经MS和1H-NMR及13C-NMR对其结构进行了确证。使用BO-DOPE制备COL-bcES。体外扩散评价:采用双室扩散池评价醇质体的经皮扩散效果。48小时后COL-bcES、COL-bpES和COL-ES的渗透速率分别是秋水仙碱乙醇水溶液的5.47、5.13、4.08 倍,单位面积累积渗透量分别是 110.28±5.31、103.52±4.80、82.34±5.82μg·cm-2。体内评价:药代动力学评价结果表明COL-bcES、COL-bpES和COL-ES的Tmax为3.00±0.00、2.60±0.55和3.00±0.00 h,AUC0-∞分别为161.69±38.29、147.91±27.26和130.70 ± 16.62ng/mL;制备大鼠急性痛风模型,通过给药前和给药72h后膝关节周长变化和炎症因子变化证明COL-bcES相比于秋水仙碱乙醇水溶液能够明显增强秋水仙碱的药效。总结:本课题研究结果提示醇质体经冰片修饰后具有良好的经皮渗透和治疗效果,提供了一种较好的经皮给药的递释系统。
【学位单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943;TB383.1
【部分图文】：

??２．２．粒径和Ｚｅｔａ电位的测定??按照“２．１．”项确定的制备工艺制备三批ＣＯＬ－ＥＳ，用纯净水按体积比为１：１稀??释后，分别精密量取ｌｍＬ于粒径测定样品池和电位测定样品池中。使用Ｎａｎｏ?ＺＳＰ??系列激光散射粒度仪测定其粒径和Ｚｅｔａ电位。并在室温下放置７天，考察醇质体稳??定性。??２．３．形态观察??吸取制备的ＣＯＬ－ＥＳ溶液少许滴于有支持膜的铜网上，用滤纸吸铜网边缘多余??液体，待稍干后，采用透射电镜和扫描电镜观察样品形态。??３．结果与讨论??３．１．制备工艺的确定??以粒径为考察指标，根据图５可以看出，采用磁力搅拌法制备的空白醇质体粒??径在２８０－３２０?ｎｍ之间，随着搅拌速度的增加，粒径有所降低；而搅拌时间对粒径的??影响较小，且无明显的规律。整体粒径远大于文献报道的粒径大小。结合脂质体的??制备方法，尝试采用注入超声法制备秋水仙碱醇质体，比较两种制备方法对粒径和??电位的影响。并考察超声功率和超声时间对粒径的影响。??＊??

ａ?ｂ??图６超声功率、时间对粒径的影响??Ｆｉｇｕｒｅ?６．?Ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ?ａｎｄ?ｔｉｍｅ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ??ａ：超声功率对粒径的影响；ｂ：在２５０?Ｗ下超声时间对粒径的影响??ａ：?ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ；?ｂ：?ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｔｉｍｅ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ??ｗｉｔｈ?２５０?Ｗ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ??由于使用超声注入法所制备的样品整体Ｐｄｌ偏大，因此考虑増加冰浴探头超声，??比较效果。并考察探头超声功率和时间对粒径的影响。结果如图７。??１５０－１?２００－??｜?ｌｏｏ－?ｍ?１〇〇?１１５°－?ｍ?１??！ｉｌｌｌｌｌ?ｌ｜ｉｉｌ??ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ／Ｗ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｔｉｍｅ／ｍｉｎ??

ｗｉｔｈ?２５０?Ｗ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ??由于使用超声注入法所制备的样品整体Ｐｄｌ偏大，因此考虑増加冰浴探头超声，??比较效果。并考察探头超声功率和时间对粒径的影响。结果如图７。??１５０－１?２００－??｜?ｌｏｏ－?ｍ?１〇〇?１１５°－?ｍ?１??！ｉｌｌｌｌｌ?ｌ｜ｉｉｌ??ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ／Ｗ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｔｉｍｅ／ｍｉｎ??ａ?ｂ??图７探头超声功率、时间对粒径的影响??Ｆｉｇｕｒｅ?７．?Ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ?ａｎｄ?ｔｉｍｅ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ??ａ：探头超声功率对粒径的影响；ｂ：在探头超声１５０?Ｗ下时间对粒径的影响??ａ：?ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ；?ｂ：?ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｔｉｍｅ?ｏｎ??ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ?ｗｉｔｈ?１５０?Ｗ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ??最终，确定最优的工艺条件为注入超声－冰浴探头超声法，在密闭条件下向脂质??的乙醇溶液中注入纯化水，２５０?Ｗ下超声１５?ｍｉｎ，２５?°Ｃ，并将得到的液体于４?°Ｃ下??探头超声５?ｍｉｎ?（１５０?Ｗ）?
【参考文献】

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本文编号：2887100