金属有机框架杂化纳米材料在纳米医学中的应用研究

发布时间：2020-11-19 16:13

　　 肿瘤是导致死亡的主要原因,每年造成数百万的死亡病例。尽管在对抗肿瘤的过程中已经投入很大精力,但效果都不明显,肿瘤已经成为威胁人类健康的主要原因之一。从目前情况来看,将肿瘤诊断和肿瘤治疗有机地整合到同一个平台上的诊断学已经成为肿瘤治疗的研究热点。癌症的治疗也已经从过去单一治疗模式逐渐发展到现在的多模式联合治疗。联合治疗之所以有如此优势,是因为这种基于两种或多种治疗方式能获取他们之间相互协同增强(g即1 + 12)的治疗效果。借助于纳米科技的飞速发展,多模式协同疗法的实现在很大程度上依赖于如何将多种治疗模式整合到单个纳米平台中,而不是简单地进行物理混合获取简单的加和治疗效果。金属有机骨架化合物(MOFs)凭借其孔道尺寸、中心金属离子以及有机配体的可调节性,在生物医学诊断和药物递送方面具有潜在应用。尤其是,基于MOFs的异质杂交可以作为多模式协同治疗的有效方法,因为它融合了不同材料的优点并赋予了杂化材料新的化学和生理学特性的杂化材料。1.在第一项研究中,我们通过简单的一锅法将多巴胺单体原位装载到金属有机框架化合物Mn3[Co(CN)6]2(MnCo)的多孔性骨架中,再通过原位氧化聚合在MOFs的孔道里形成聚多巴胺,制备出MOFs-polydopamine多功能杂化纳米凝胶。相比于使用同种方法合成的纯聚多巴胺或MnCo,该方法制备所得的Mn3[Co(CN)6]2-polydopamine(MCP)多功能杂化纳米凝胶拥有更高的光热转换效率,因此有更优异的光热治疗(Photothermal Therapy,PTT)效果。在Mrn3[Co(CN)6]2的多孔性骨架中存在六个氮原子配位的高自旋结构单元Mfn-N6(S = 5/2),因此该杂化纳米凝胶MCP拥有T乃磁共振成像能力。为了提高MCP杂化纳米凝胶作为光热剂的治疗效率,我们对其做了进一步修饰,首先在其表面修饰上具有生物相容性的高分子聚乙二醇(PEG),再修饰具有肿瘤靶向能力的硫醇封端的环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽(cRGD)。PEG修饰是为了增加杂化纳米凝胶MCP-PEG的体外稳定性,体内生物相容性以及血液循环稳定性。肿瘤靶向小分子cRGD的修饰是为了提供杂化纳米凝胶MCP-PEG-RGD肿瘤靶向能力,增加肿瘤组织处的富集量,进而提高其作为光热剂的治疗效果。细胞实验显示,修饰过靶向剂的MCP-PEG-RGD具有更高的细胞内吞量。活体光热治疗显示修饰过靶向剂的杂化纳米凝胶MCP-PEG-RGD具有更为有效的、光热治疗效果。2.尽管研究者已经开发制备出了大量的金属有机骨架化合物,但传统基于MOFs的纳米诊疗平台都局限于单一 MOFs的单一功能。因此我们在想,能否通过将两种性能不同的MOFs有机地杂化在一起的手段,去构建一种新型多功能的纳米诊疗系统。在本研究中,通过在表面改性后的金属有机骨架化合物普鲁士蓝(PB)表面通过异质成核方式包覆另外一种金属有机骨架化合物ZIF-8,我们制备出了核壳双金属有机骨架化合物PB@ZIF-8(core-shell dual MOFs,CSD-MOFs)纳米结构。由于普鲁士蓝的存在,制备的CSD-MOFs可以用作磁共振成像(MRI)和荧光光学成像(FOI)造影剂。装载了阿霉素(DOX)的纳米载体可以实现pH和近红外光双重刺激响应的药物释放能力。在酸性的肿瘤微环境中,ZIF-8壳层发生坍塌降解,释放出其中的DOX,实现DOX的化疗。在808 nm近红外激光的照射下,内部普鲁士蓝产生热量,实现光热治疗。细胞实验显示,在化疗和光热治疗的结合下,产生的治疗效果要优于单一的化疗以及单一的光热治疗。活体实验显示化疗和光热治疗相结合的的抗肿瘤效果分别是单一化疗和单一热疗的7.16和5.07倍。3.传统化疗药物的长期使用将会导致耐药性的产生,同时会对正常组织乃至整个机体产生严重的毒副作用。双氢青蒿素是一种亚铁离子依赖的抗癌中药,其与亚铁离子发生反应产生活性氧进而发挥其抗癌活性。这种亚铁离子依赖的抗癌方式相比于传统化疗药物如阿霉素能明显减少系统毒性。然而向肿瘤处运输铁离子和疏水性的双氢青蒿素是一个难题。我们制备了一种兼具磁靶向运输能力以及响应性药物释放能力的纳米药物载体。通过在有磁靶向能力的Fe3O4@C纳米粒子表面借助层层自组装方法包覆金属有机框架化合物MIL-100(Fe)壳层制备核壳结构MOFs-磁性材料杂化纳米粒子。由于所制备Fe3O4@C@MIL-100(Fe)(FCM)的中间碳层中含有碳点,所以该杂化纳米粒子可以作为荧光成像剂。在酸性的细胞溶酶体中,外部的MOFs会发生降解实现同步地释放DHA和Fe(Ⅲ)离子,进一步Fe(Ⅲ)离子会被还原酶或其他还原性分子还原成Fe(Ⅱ)。最终,二价Fe与释放的双氢青蒿素发生反应,产生具有细胞毒性的活性氧ROS(reactive oxygen species),从而破坏肿瘤细胞的蛋白质和核酸并诱导肿瘤细胞死亡。所制备的FCM不仅少具有pH响应同步地释放DHA和Fe(Ⅲ),通过外加磁场诱导还可以实现肿瘤靶向治疗。4.通过简单的共沉淀法制备了多功能Mn3[Co(CN)6]2@SiO2@Ag核壳金属MOFs-贵金属杂化纳米立方块。在乙醇溶液中,通过用硼氢化钠还原硝酸银(AgN03),制备平均粒径为12nm的贵金属Ag纳米粒子,再进一步通过Ag-S相互作用在巯基修饰的Mn3[Co(CN)6]2@SiO2表面实现杂化。该Mn3[Co(CN)6]2@SiO2@Ag杂化纳米材料具有T1-T2双模式磁共振成像(MRI)能力。在730 nm的双光子激光激发下,内部金属有机框架化合物Mrn3[Co(CN)6]2呈现明亮的双光子荧光成像(TPFI)的能力。此外,相比于Mn3[Co(CN)6]2@SiO2,Mn3[Co(CN)6]2@Si02@Ag杂化纳米材料的TPFI成像能力呈现出1.85倍的增强。此外,该样品还具有在403-,488-和543 nm单光子激发下的多色荧光成像能力。所合成的Mn3[Co(CN)6]2@SiO2@Ag杂化纳米材料显示出600 mg/g的DOX负载量,并且表现出优异的NIR响应药物释放和光热治疗能力。细胞实验显示,化疗-光热的联合治疗显示出更高的肿瘤细胞杀伤率。这种集多种成像手段以及多种治疗手段于一体的MOFs-贵金属杂化纳米材料在生物医学领域有潜在的应用价值。
【学位单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：TB383.1
【部分图文】：

但都收效甚微。据?Ｗｏｒｌｄ?ＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）在?２０１４?年《Ｗｏｒｌｄ?Ｃａｎｃｅｒ??Ｒｅｐｏｒｔｓ》的统计数据显示：在２０１２这一年，在全世界范围内新增了?１４１０万癌??症病例并造成了约８２０万癌症患者死亡（如图１．１所示）。同时，该报告进一步??预估，这一数字在２０２５年将增到１９００万，更令人担忧的是，这一数字在２０３５??年将进一步增加到２４００万［１］。２０１７年二月，我国癌症中心公布了最新数据，据??该癌症数据显示，在我国，每天有将近一万人被诊断出癌症，也即是说一分钟内??就会有约七个人被宣布患癌。与日俱增的癌症发病率和高居不下的死亡率表明了??目前癌症治疗手段的不足与无能无力。因此，如何设计并发展新型癌症诊疗手段??成为癌症治疗领域的研宄重点。??Ｖ?ｋｘ?Ｃ?１９?ｉ?＾??＾?Ｉ?）?全球每年新增病例??图１．１?２０１４年世界癌症报告［１］。??１．２纳米技术在肿瘤诊疗中的应用??１．２．１肿瘤的诊疗??、?为此，２０１６年美国政府宣布了一项名为“癌症登月计划”的行动。这项汇??聚了全国力量的行动的目标是加快治愈癌症的研究进度。具体任务是力求在５??年内完成在癌症早期预防与诊断、后期治疗与护理等方面需要１０年才能完成的??１??

措得以充分实施，奥巴马总统还下令成立了专门的癌症登月计划任务组。同时，??众多材料科学家，化学家，生物学家，药理学家，以及临床医生相互合作以期设??计出在癌症早期就能检测以及治疗的新方案。针对癌症的诊断，如图１．２所示，??临床上已有的成像技术以得到飞速的发展［４］，如焚光光学成像（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ??Ｏｐｔｉｃａｌ?Ｉｍａｇｉｎｇ，ＦＯＩ）等［５］，磁共振成像（Ｍａｇｎｅｔｉｃ?Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ?Ｉｍａｇｉｎｇ，?ＭＲＩ）?［６］，??超声（Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ＵＳ）成像［７］，光声（Ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ，?ＰＡ）成像［８］，计算机断层??扫描（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ?Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，?ＣＴ）成像［９］，正电子发射断层扫描（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ??Ｅｍｉｓｓｉｏｎ?Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，?ＰＥＴ?）成像［１０］以及单光子发射计算机断层扫描??（Ｓｉｎｇｌｅ－ｐｈｏｔｏｎＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ，?ＳＰＥＣＴ）成像等［１１］。同时这些成??像技术的高分辨率以及精准度使得过去很难被发现的肿瘤得到了早期确诊。??Ｇｏｌｄｅｎ?Ｃｒｙｓｔａｌｓ，?Ｉｏｄｉｎｅ?＾??圓

得益于纳米技术的飞速发展，先进的纳米技术使得多功能纳米材料的设计成??为可能。鉴于此，整合多种治疗方式丁一体的联合疗法得到快速发展［３７，?３８］（如??图１．４所示）。最新进展显示，癌症的治疗已逐渐从单一疗法到联合两种或两种??以上治疗方式于一体的联合疗法。这种联合的目的在于实现相互之间的协同作用，??进而到达“１＋１＞２”的治疗效果［３９］。例如，临床上应用的一些放射增敏抗癌药??物不仅能通过化学疗法杀死癌细胞，而且还能极大地增加肿瘤细胞对电离辐射的??敏感性以增强放疗的医治效果，从而实现化疗增敏的放射治疗［４０－４２］。因此，多??模式协同联合疗法被定义为不同治疗方式之间的协作被集成到一个单一的纳米??平台并产生比理论组合更强大的治疗效果，即所谓的“１＋１＞２”的治疗效果。与??可能产生副作用以及抗性的单一疗法相比，多模式协同联合疗法能在更低的剂量??４??
【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 骆定法,刘雪,王凤贵;等性杂化与不等性杂化[J];聊城师院学报(自然科学版);2001年04期

2 刘兴旺;杂化方式与分子性质的关系[J];内蒙古师大学报(自然科学汉文版);2000年02期

3 王文清;;不可译性与语言的杂化[J];文教资料;2011年31期

4 周莉;肖增钧;刘波;罗仲宽;刘剑洪;;杂化非异氰酸酯聚氨酯的合成方法、性能及应用前景[J];涂料工业;2009年06期

5 王猛,钱锦文,郑宝庆,杨骛远,蒋唯峰,方佐,叶瑛;坡缕石/聚丙烯酰胺无机-有机杂化絮凝剂的合成、表征与应用[J];高等学校化学学报;2004年08期

6 杨生博,毛龙灿,徐建昌;论“杂化观念”[J];理论月刊;2003年09期

7 田晶;张瑾;周文芳;范维涛;柳清菊;;聚酰亚胺/二氧化硅杂化薄膜材料的研究进展[J];材料导报;2008年S2期

8 S.Thumm;D.Sielemann;C.Stanica;L.Jiang;张奔;;新型杂化有机硅技术及其应用[J];国际纺织导报;2008年10期

9 李春华;齐暑华;莫军连;;氮化硼杂化环保型酚醛树脂的研究[J];中国胶粘剂;2009年07期

10 陈兵;杂化轨道的等性与不等性[J];湖北民族学院学报(自然科学版);2001年01期

相关博士学位论文 前10条

1 吕佳林;Yb基化合物中杂化现象的红外光谱学研究[D];中国科学院大学(中国科学院物理研究所);2017年

2 汪冬冬;金属有机框架杂化纳米材料在纳米医学中的应用研究[D];中国科学技术大学;2018年

3 姜楠;细胞表面纳米生物杂化界面的构建及功能化研究[D];武汉理工大学;2015年

4 杨骛远;氢氧化铝—聚丙烯酰胺杂化材料的制备和稀溶液行为及其絮凝性能研究[D];浙江大学;2005年

5 李光华;钒系杂化晶体化合物的水热合成与结构表征[D];吉林大学;2005年

6 崔元靖;无机—有机杂化二阶非线性光学材料的设计、合成与性能研究[D];浙江大学;2005年

7 林松柏;有机树脂/二氧化硅杂化高吸水性材料的研究[D];天津大学;2004年

8 刘俊生;新型荷电杂化（镶嵌）膜（材料）的制备与表征[D];中国科学技术大学;2006年

9 许松伟;海藻酸—二氧化硅杂化凝胶固定化脱氢酶研究[D];天津大学;2005年

10 卢海峰;溶胶凝胶法制备强键型稀土杂化发光材料[D];同济大学;2008年

本文编号：2890211