响应性的金属有机纳米材料用于肿瘤治疗
发布时间：2021-01-11 02:36
金属有机纳米材料具有组成和结构明确且可调控、易于修饰改性、生物相容性好等优点,被广泛用于生物医药领域。然而,金属有机纳米材料难以实现精准高效的癌症治疗,且会对正常组织和器官产生毒副作用。设计刺激响应性的纳米材料为解决上述问题提供了一条新思路,在肿瘤微环境（TME）的特定刺激下,纳米粒响应性解组装释放药物分子,在肿瘤位点发挥疗效,而在正常生理条件下保持稳定低活性,从而提高疗效,降低毒副作用。研究TME的特点之后,本论文设计了两种响应性的金属有机纳米载药材料,从单一酸响应到TME的弱酸、过氧化氢（H2O2）、谷胱甘肽（GSH）共响应,提高响应敏感性,最终实现了肿瘤细胞的选择性治疗。具体的研究内容如下:（1）合成了金属有机层状材料ZIF-L,经过调节反应条件制备了尺寸更小、更薄的纳米级金属有机层NZIF-L,分别担载化疗药DOX和聚集诱导发光（AIE）染料 TCPE,得到 DOX@NZIF-L 和 TCPE@NZIF-L。载体 NZIF-L 在中性条件下稳定存在,在弱酸性条件下响应性分解,从而快速释放出所担载的药物分子。制备的DOX@NZIF-L和TCPE@NZIF-L能够被细胞快速内吞,并...
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：72 页
【学位级别】：硕士
【图文】：
图１．２癌症的主要治疗方法??３??
?第１章???了一系列ＭＯＦｓ用于吸附、储存和转运ＮＯ，并在动物组织原位发挥其生物功??能［８１＿８４］。由于金属有机杂化纳米材料与核酸类药物能够通过静电、７ｔ－７Ｔ等相互作??用结合，所以是核酸的优质载体，可用于基因治疗。２０１４年，林文斌和同事首??次用ＵｉＯＮＭＯＦｓ共载顺铂和ｓｉＲＮＡ，增强了对耐顺钼卵巢癌细胞的杀伤性［８５］。??同样在２０１４年，Ｍｉｒｋｉｎ和同事通过点击化学反应制备了?ＭＯＦ－ＤＮＡ结合物，??用ＵｉＯ－６６将ＤＮＡ成功递送到ＨｅＬａ细胞中（图１．４ｃ）?［８６】。在２０１９年，武汉大??学王福安课题组将Ｃｅ６修饰的ＤＮＡ酶封装到ＺＩＦ－８中，实现了结合ＰＤＴ和基??因治疗［８７］。通过担载免疫相关的抑制剂，可以赋予金属有机杂化材料激活免疫??响应的功能，实现免疫治疗。２０１６年，林文斌教授课题组将吲哚胺２，３－双加氧??酶抑制剂（ＩＤＯｉ）封装到光活性的ＴＢＣ－Ｈｆ中，在结肠癌模型中实现了对原位??和远端肿瘤的协同ＰＤＴ和免疫治疗（图１．４ｄ）?［８８］。之后，有很多用于光动力协??同免疫抗肿瘤的金属有机纳米材料被制备出来［８９＿９２］。另外，经过合理的设计，??可以将多种治疗功能集中于一个金属有机纳米平台，实现协同治疗。例如，２０１８??年，武汉大学张先正教授课题组在金纳米棒（ＡｕＮＲ）表面生长了一层光动力活??性的Ｚｒ－ＴＣＰＰ?ＮＭＯＦｓ，ＡｕＮＲ具有良好的近红外光热效果，ＡｕＮＲ＠ＭＯＦｓ进??一步担载了化疗药ＣＰＴ，所得到的多功能纳米平台实现了协同ＰＩＴ、ＰＤＴ、和??化疗［９３］。??ＭＩＬ－１００?：ＩＬ．１０丄?Ｔｊ??３?是Ｖ事?ｂ??二义’ｍ—，?，
?第１章???瘤治疗。然而，金属有机纳米材料在实际的抗肿瘤应用中仍然存在一些挑战。??第一，目前的金属有机纳米材料的尺寸大多在几十到几百纳米，全身给药之后??被网状内皮系统高效摄取，会在体内长期保留，因此，需要制备尺寸为几纳米??的超小金属有机纳米点，保证肿瘤蓄积的同时能够及时被机体清除（例如肾清??除），减小长期毒性。如图１．５所示，２０１９年，中科院长春应化所曲晓刚研宄员??课题组通过简单高效的探头超声法制备了卟啉基金属有机框架纳米点（ＭＯＦ??ＱＤｓ），能够充分在肿瘤蓄积，并且快速被肾清除，克服长期毒性，提高了安全??性，此外，纳米点相对于前体ＭＯＦｓ能够产生两倍的ＲＯＳ，ＰＤＴ效果加强［９４］。苏??州大学程亮教授课题组制备了可肾清除的Ｒｕ基配位聚合物纳米点，这种纳米点??尺寸超小，只有６．５?ｎｍ，在８０８?ｎｍ激光照射下实现了光声成像介导的ＰＴＴ，由于??可肾清除而大大减小了体内长期滞留，无明显体内毒性［９５］。第二，相比于常规??的三维金属有机纳米材料，二维层状材料在细胞摄取方面表现出优势，且比表??面积更大、载药量更高、反应活性更高，然而目前相关的报道较少。如图１．６所??示，在２０１８年，林文斌教授课题组用高电子密度的二级结构单元和光??敏性的Ｉｒ（ＤＢＢ）［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２＋的桥联配体制备了两种纳米金属有机层??（ＮＭＯＬｓ）：?Ｈｆｌ２－Ｉｒ和Ｈｆ６－Ｉｒ，在Ｘ－射线辐照下，实现了高效的放疗－放射动力治??疗（ＲＴ－ＲＤＴ）?［２］。苏州大学刘庄教授课题组通过在反应过程中加入聚乙烯吡咯??烷酮（ＰＶＰ）进行调节，制得了二维片层的Ｚｎ－ＴＣＰＰ，进一步担载ＤＯＸ，并用??ＰＥＧ进行修
本文编号：2969904
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：72 页
【学位级别】：硕士
【图文】：
图１．２癌症的主要治疗方法??３??
?第１章???了一系列ＭＯＦｓ用于吸附、储存和转运ＮＯ，并在动物组织原位发挥其生物功??能［８１＿８４］。由于金属有机杂化纳米材料与核酸类药物能够通过静电、７ｔ－７Ｔ等相互作??用结合，所以是核酸的优质载体，可用于基因治疗。２０１４年，林文斌和同事首??次用ＵｉＯＮＭＯＦｓ共载顺铂和ｓｉＲＮＡ，增强了对耐顺钼卵巢癌细胞的杀伤性［８５］。??同样在２０１４年，Ｍｉｒｋｉｎ和同事通过点击化学反应制备了?ＭＯＦ－ＤＮＡ结合物，??用ＵｉＯ－６６将ＤＮＡ成功递送到ＨｅＬａ细胞中（图１．４ｃ）?［８６】。在２０１９年，武汉大??学王福安课题组将Ｃｅ６修饰的ＤＮＡ酶封装到ＺＩＦ－８中，实现了结合ＰＤＴ和基??因治疗［８７］。通过担载免疫相关的抑制剂，可以赋予金属有机杂化材料激活免疫??响应的功能，实现免疫治疗。２０１６年，林文斌教授课题组将吲哚胺２，３－双加氧??酶抑制剂（ＩＤＯｉ）封装到光活性的ＴＢＣ－Ｈｆ中，在结肠癌模型中实现了对原位??和远端肿瘤的协同ＰＤＴ和免疫治疗（图１．４ｄ）?［８８］。之后，有很多用于光动力协??同免疫抗肿瘤的金属有机纳米材料被制备出来［８９＿９２］。另外，经过合理的设计，??可以将多种治疗功能集中于一个金属有机纳米平台，实现协同治疗。例如，２０１８??年，武汉大学张先正教授课题组在金纳米棒（ＡｕＮＲ）表面生长了一层光动力活??性的Ｚｒ－ＴＣＰＰ?ＮＭＯＦｓ，ＡｕＮＲ具有良好的近红外光热效果，ＡｕＮＲ＠ＭＯＦｓ进??一步担载了化疗药ＣＰＴ，所得到的多功能纳米平台实现了协同ＰＩＴ、ＰＤＴ、和??化疗［９３］。??ＭＩＬ－１００?：ＩＬ．１０丄?Ｔｊ??３?是Ｖ事?ｂ??二义’ｍ—，?，
?第１章???瘤治疗。然而，金属有机纳米材料在实际的抗肿瘤应用中仍然存在一些挑战。??第一，目前的金属有机纳米材料的尺寸大多在几十到几百纳米，全身给药之后??被网状内皮系统高效摄取，会在体内长期保留，因此，需要制备尺寸为几纳米??的超小金属有机纳米点，保证肿瘤蓄积的同时能够及时被机体清除（例如肾清??除），减小长期毒性。如图１．５所示，２０１９年，中科院长春应化所曲晓刚研宄员??课题组通过简单高效的探头超声法制备了卟啉基金属有机框架纳米点（ＭＯＦ??ＱＤｓ），能够充分在肿瘤蓄积，并且快速被肾清除，克服长期毒性，提高了安全??性，此外，纳米点相对于前体ＭＯＦｓ能够产生两倍的ＲＯＳ，ＰＤＴ效果加强［９４］。苏??州大学程亮教授课题组制备了可肾清除的Ｒｕ基配位聚合物纳米点，这种纳米点??尺寸超小，只有６．５?ｎｍ，在８０８?ｎｍ激光照射下实现了光声成像介导的ＰＴＴ，由于??可肾清除而大大减小了体内长期滞留，无明显体内毒性［９５］。第二，相比于常规??的三维金属有机纳米材料，二维层状材料在细胞摄取方面表现出优势，且比表??面积更大、载药量更高、反应活性更高，然而目前相关的报道较少。如图１．６所??示，在２０１８年，林文斌教授课题组用高电子密度的二级结构单元和光??敏性的Ｉｒ（ＤＢＢ）［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２＋的桥联配体制备了两种纳米金属有机层??（ＮＭＯＬｓ）：?Ｈｆｌ２－Ｉｒ和Ｈｆ６－Ｉｒ，在Ｘ－射线辐照下，实现了高效的放疗－放射动力治??疗（ＲＴ－ＲＤＴ）?［２］。苏州大学刘庄教授课题组通过在反应过程中加入聚乙烯吡咯??烷酮（ＰＶＰ）进行调节，制得了二维片层的Ｚｎ－ＴＣＰＰ，进一步担载ＤＯＸ，并用??ＰＥＧ进行修
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