阿托伐他汀钙片剂制剂及质量控制

发布时间：2017-05-01 12:11

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【摘要】：高胆固醇和高脂蛋白血症是心血管疾病的主要危险因素,降低血浆胆固醇水平是治疗动脉粥样硬化疾病的有效方法，因此，降血脂药物的研究与发展越来越受到人们的重视。阿托伐他汀钙是新一代他汀类降血脂药,它不仅能降低胆固醇,而且也能降低甘油三酯,其作用远比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。 目前国内生产的厂家较少，临床上使用的片剂多为大连辉瑞制药有限公司进口分装的制剂。本课题主要采用现代仪器分析方法，在已颁布的阿托伐他汀钙片制剂处方工艺及质量标准的研究基础上，对其有关物质进行了系统的研究，制定出完善的制剂质量标准草案，从而使本品制剂的安全性、有效性和产品的均一性得到保证。 首先，本文对阿托伐他汀钙原料药和片剂现有的研究进展，主要是对已公布的质量标准进行了对比总结，为新的研究探明方向。 之后，通过对阿托伐他汀钙片剂的制剂工艺进行摸索，最终确定了符合国家药品标准的制剂处方，并对处方进行了工艺验证，，为本品质量标准的优化和改进提供研究对象。 同时，总结分析其制剂和原料药中有可能存在的几种有关物质，分析其研究的必要性，选中内酯、甲酯和环氧化物这三种最易产生，对制剂影响最大的有关物质进行重点分析研究，对其进行了结构测定。 然后，建立了更为合理的HPLC法方法研究。其中，有关物质检查法高效液相色谱系统：安捷伦HP1100液相系统；色谱柱为Phenomene Ultremex C18，（250×4.6mm，5μm）；流动相为0.05mol/L柠檬酸溶液（用氨水调节pH值4.0）-乙腈-四氢呋喃（53：27：20），进行等度洗脱；检测波长为244nm；柱温为室温；流速为1.5ml/min。经中间体对照和破坏试验验证，本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法专属性良好；耐用性良好，检测限为2.07ng，定量限为10.34ng。10小时内测定溶液中总杂质量小于0.4%，主峰面积RSD为0.21%，小于2%，基本稳定；有关物质进样精密度RSD为0.34%，小于2%，精密度良好。供试品溶液色谱图中的杂质峰与对照溶液色谱图中主峰面积相比，相对主峰保留时间约为0.85的杂质含量不得大于0.4%，相对主峰保留时间约为1.3的杂质含量不得大于0.2%，相对主峰保留时间约为1.5的杂质含量不得大于0.3%，单个未知杂质含量不得大于0.2%，总杂质含量不得大于1.8%。 异构体检查法高效液相色谱系统：安捷伦HP1260液相系统；色谱柱为AD-H手性色谱柱，（250×4.6mm，5ｕm）；流动相为正己烷-无水乙醇-冰醋酸（920：80：3），进行等度洗脱；检测波长为244nm；柱温：35℃；流速为1.0ml/min。经中间体对照和破坏试验验证，本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法专属性良好；耐用性良好，检测限为3.0ng，定量限为7.5ng。8小时内测定溶液中异构体含量变化小于0.1%，主峰面积RSD为0.16%，小于2%，基本稳定；有关物质进样精密度RSD为0.34%，小于2%，精密度良好。 经稳定性研究表明，本品对温度、湿度、酸和氧化等因素较为敏感。提示样品包装时需密封，防止氧化性物质、酸性物质和水分等接触样品，制剂过程中对中间体颗粒应严格控制水分，储存时需注意环境温度不能过高，以免影响制剂质量和检验结果。 经过上述一系列试验验证，提出了制剂生产过程中的质量控制方案，同时参照相关技术要求，完善并制定了阿托伐他汀钙片的质量标准草案，为本品的生产工艺、SOP规程的制定及产品的质量控制提供了可靠的科学依据。
【关键词】：阿托伐他汀钙 质量标准 有关物质 方法学 稳定性
【学位授予单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-10
• 前言10-12
• 第一章 阿托伐他汀钙片制剂研究现状12-16
• 1.1 药理学研究现状12
• 1.2 阿托伐他汀钙的研究概况12-16
• 1.2.1 概述13
• 1.2.2 质量标准汇总13-16
• 第二章 阿托伐他汀钙片剂制剂工艺研究16-22
• 2.1 剂型及规格研究16
• 2.1.1 原料药的理化性质16
• 2.1.2 处方组成依据16
• 2.1.3 市售品分析16
• 2.2 工艺及工艺流程16-18
• 2.2.1 工艺16-18
• 2.2.2 制备工艺18
• 2.2.3 小试样品制备18
• 2.3 多介质溶出对比研究18-22
• 2.3.1 溶出度试验18-19
• 2.3.2 试验方法19
• 2.3.3 溶出对比研究19-22
• 第三章 阿托伐他汀钙片杂质研究22-66
• 3.1 研究对象的确定22
• 3.2 分析手段的确立22-23
• 3.3 阿托伐他汀钙片降解杂质的系统研究23-37
• 3.3.1 原料药中杂质的分析23-25
• 3.3.2 制剂中的杂质分析25-30
• 3.3.3 降解杂质的定性研究30-37
• 3.4 有关物质含量测定的方法学研究37-53
• 3.4.1 色谱条件（流动相及柱温条件）的筛选37-43
• 3.4.2 耐用性试验43-46
• 3.4.3 专属性试验46-51
• 3.4.4 进样精密度51-52
• 3.4.5 溶液稳定性52
• 3.4.6 检测限定量限52
• 3.4.7 样品测定52-53
• 3.5 阿托伐他汀钙片异构体的研究53-66
• 3.5.1 仪器与试剂53-54
• 3.5.2 样品溶液的制备54
• 3.5.3 波长选择54-55
• 3.5.4 色谱条件筛选及系统适用性实验55-57
• 3.5.5 耐用性试验57-59
• 3.5.6 专属性试验59-63
• 3.5.7 溶液稳定性63-64
• 3.5.8 定量限与检测限64
• 3.5.9 样品的异构体检查64-66
• 第四章 阿托伐他汀钙片稳定性研究66-74
• 4.1 影响因素试验66-69
• 4.1.1 高温试验66
• 4.1.2 高湿试验66-67
• 4.1.3 光照试验67-69
• 4.1.4 结论69
• 4.2 加速与长期试验69-74
• 第五章 阿托伐他汀钙片质量控制方案74-78
• 5.1 工艺过程质量控制方案74
• 5.2 成品质量标准草案74-78
• 结论78-80
• 参考文献80-82
• 致谢82-83

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 蔡正艳,宁奇;降血脂药物研究新进展[J];世界临床药物;2004年01期

2 谢沐风;;溶出曲线相似性的评价方法[J];中国医药工业杂志;2009年04期

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本文编号：338892