卡格列净和达格列净及其中间体色谱分析方法的研究

发布时间：2017-10-13 02:19

  本文关键词：卡格列净和达格列净及其中间体色谱分析方法的研究

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【摘要】：卡格列净和达格列净是新型降糖药物,主要用于治疗2型糖尿病。目前这两类药都已经于2014年在美国和欧洲上市,还没有在中国市场上市。目前虽有报道原料药液相纯度检测方法,但这些方法并不系统,也不全面可靠。同时也没有相关报道涉及原料药及其中间体的分离检测方法。本论文主要使用高效液相色谱仪建立对卡格列净、达格列净纯度检测、含量测定以及各反应中间体分离的分析方法。并对上述方法进行了系统的验证,为该药的进一步生产、检测和使用提供参考依据。具体分为以下三个部分：第一部分介绍了糖尿病和钠依赖葡萄糖转运体(SGLT)2抑制剂的概况,概述了高效液相色谱技术在医药领域中的应用,并综述了卡格列净和达格列净的分析研究现状。第二部分实验建立了卡格列净纯度检测、含量测定以及有关物质测定的方法。首先建立能准确反映卡格列净液相纯度,并进行含量测定的液相方法,采用乙腈-水为流动相,梯度洗脱,然后对该方法进行验证。其中卡格列净在50μg·mL-1～300 μg·mL-1浓度范围内的线性回归方程为：y=0.4477x+0.8116(R2=0.9998)；精密度实验和准确度实验结果显示各项的相对标准偏差RSD均小于2.0%,符合中国药典要求。然后对有关物质中的反应中间体Ⅰ-1和Ⅰ-3进行方法学考察。Ⅰ-1和Ⅰ-3在02μg·mL-1～10 μg·mL-1浓度范围内的线性回归方程分别为：y=1.1949x-0.053(R2=1),y=0.1958x-0.0182(R2=0.9998)；精密度实验和准确度实验结果显示各项的相对标准偏差RSD均小于2.0%,符合中国药典要求。此外还建立了卡格列净及其α-构型手性异构体分离分析的液相方法,优化各液相条件(流动相种类及比例、色谱柱温度、流速等),确定最佳液相条件为水-乙腈=57%-43%(v/v),流速为10mL·min-1,色谱柱温度为30℃。对该方法的方法学验证结果显示：卡格列净和其α-构型异构体在10μg·mL-1～75μg·mL-11浓度范围内线性回归方程分别为：y=5.3725x+8.3601(R2=0.9993),y=19.657x-15.42(R2=0.9998);卡格列净的定量限LOQ为0.37μg·mL-1,检测限LOD为0.04μg·mL-1;精密度实验和准确度实验结果均符合中国药典要求。第三部分实验建立了达格列净纯度检测、含量测定以及有关物质测定的方法。同样首先建立能准确反映达格列净液相纯度,并进行含量测定的液相方法,采用乙腈-水为流动相,梯度洗脱,然后对该方法进行验证。其中达格列净在50μg·mL-1～300 μg·mL-1浓度范围内的线性回归方程为：y=0.42x+0.6088(R2=0.9993);精密度实验和准确度实验结果数据显示各项的相对标准偏差RSD均小于2%,符合中国药典要求。然后对有关物质中的中间体Ⅱ-1和11-3进行方法学考察。Ⅱ-1和Ⅱ-3在01 μg·mL-1～10 μg·mL-1浓度范围内的线性回归方程分别为：y=0.6987x+0.1276(R2=0.9996),y= 0.2724x+0.2929(R2=0.9994);精密度实验和确度实验结果良好,符合中国药典要求。此外还建立了达格列净及其α-构型手性异构体分离分析的液相方法,优化各液相条件(流动相种类及比例、色谱柱温度、流速),确定最佳液相条件为水-乙腈=63%-37%(v/v),流速为1.0 mL.min-1,色谱柱温度为30℃。对该方法的方法学验证结果显示：达格列净和其α-构型异构体在0.25μg·mL-1～25μg·mL-1浓度范围内线性回归方程分别为：y=0.5618x+0.0191(R2=0.9999),y=0.7044x-0.0048(R2=0.9999);达格列净的定量限LOQ为0.25μg·mL-1,检测限LOD为0.025μg.mL-1；精密度实验和准确度实验结果良好,符合中国药典要求。
【关键词】：卡格列净 达格列净 高效液相色谱 方法验证
【学位授予单位】：上海应用技术学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：TQ460.72;O657.72
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 课题研究背景10-20
• 1.1 糖尿病概述10-13
• 1.1.1 糖尿病定义及诊断10
• 1.1.2 糖尿病的类型10-11
• 1.1.3 糖尿病发病症状及其并发症11
• 1.1.4 糖尿病的治疗11
• 1.1.5 糖尿病现状分析11-12
• 1.1.6 2型糖尿病的药物治疗12-13
• 1.2 钠-依赖葡萄糖协同转运体2(SGLT2)13-16
• 1.2.1 SGLT2抑制剂的作用机制13-14
• 1.2.2 SGLT2抑制剂的分类14-16
• 1.2.3 SGLT2抑制剂的发展16
• 1.3 高效液相色谱及其在医药领域中的应用16
• 1.4 卡格列净和达格列净分析研究进展16-18
• 1.4.1 卡格列净简介16-17
• 1.4.2 卡格列净的分析研究现状17
• 1.4.3 达格列净简介17-18
• 1.4.4 达格列净的分析研究现状18
• 1.5 本文的立题依据及意义18-19
• 1.6 本论文的主要工作19-20
• 第2章 卡格列净及其中间体色谱分析方法的研究20-33
• 2.1 实验部分20-22
• 2.1.1 实验仪器20
• 2.1.2 实验试剂20
• 2.1.3 溶液的配置20-21
• 2.1.4 合成路径21
• 2.1.5 色谱条件21-22
• 2.2 结果讨论22-32
• 2.2.1 纯度测定22-24
• 2.2.2 含量测定24-25
• 2.2.3 有关物质测定25-32
• 2.3 本章小结32-33
• 第3章 达格列净及其中间体色谱分析方法的研究33-46
• 3.1 实验部分33-35
• 3.1.1 实验仪器33
• 3.1.2 实验试剂33
• 3.1.3 溶液的配置33-34
• 3.1.4 合成路径34
• 3.1.5 色谱条件34-35
• 3.2 结果讨论35-45
• 3.2.1 纯度测定35-37
• 3.2.2 含量测定37-38
• 3.2.3 有关物质测定38-45
• 3.3 本章小结45-46
• 第4章 全文总结46-48
• 参考文献48-51
• 致谢51-52
• 攻读学位期间所开展的科研项目和发表的学术论文52

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本文编号：1022273