D-苯丙氨酸的不对称合成新工艺研究

发布时间：2017-10-18 14:10

  本文关键词：D-苯丙氨酸的不对称合成新工艺研究

  更多相关文章： 铑 不对称催化氢化 手性膦配体 α-脱氢氨基酸酯 D-苯丙氨酸

【摘要】：D-苯丙氨酸是一种非天然氨基酸,在医药、农药、食品、轻工业等领域应用广泛。D-苯丙氨酸目前还无法通过发酵法生产,主要采用外消旋体拆分,拆分剂消耗巨大,收率低,环境污染严重,成本高。因此,研究D-苯丙氨酸的手性合成新工艺具有重要意义。利用过渡金属不对称催化氢化是构建手性化合物的有效途径之一,具有选择性高、转化率高、符合原子经济性、操作简单等优点,和很高的工业应用潜力。本论文以手性单齿膦配体及铑作为催化剂,通过对(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯不对称氢化,初步研究了D-苯丙氨酸的不对称合成新工艺。本论文首先以苯甲醛、N-乙酰甘氨酸等为原料,经二步反应合成了不对称催化氢化的中间体(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯,并进行了路线优化。路线经过Erlenmyer缩合生成了3-苯基丙烯酸吖内酯,然后,在三乙胺作为催化剂和室温搅拌条件下,与甲醇反应合成中间体(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯,并放大到数公斤制备规模。利用该方法又合成出(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯、(Z)-2-苯甲酰氨基-3-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯、(Z)-2-乙酰氨基-3-(3-溴苯基)丙烯酸甲酯、(Z)-2-苯甲酰氨基-3-(3-溴苯基)丙烯酸甲酯、(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙烯酸甲酯、(Z)-2-苯甲酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙烯酸甲酯等共22种α-脱氢氨基酸酯。以(S)-BINOL作为原料,合成了(S)-Mono Phos等5种手性膦配体;以(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯作为底物,考察了这些手性膦配体-[Rh(COD)2]BF4配合物的不对称催化氢化性能。结果发现,(S)-Mono Phos是其中最好的配体,获得了定量转化率和95.5%的对映选择性,S/C(底物与催化剂的摩尔比)可达3000。其他N原子上连有一个H的膦配体得到不足90%对映选择性,明显低于(S)-Mono Phos。以(S)-Mono Phos作为膦配体,对其他21种α-脱氢氨基酸酯不对称氢化,获得了86%~100%ee值,其中(Z)-2-苯甲酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙烯酸甲酯的不对称氢化取得了定量转化率和高达100%对映选择性。首次实现了公斤级不对称催化氢化合成D-苯丙氨酸。在(S)-Mono Phos-Rh(COD)2BF4作为催化剂,S/C=3000进行氢化放大实验中,实验室先后进行了125 mL、300 mL和5000 mL高压反应釜实验,结果与小试一致。氢化产物经过盐酸水解后得到D-苯丙氨酸,总收率92%,光学纯度99%以上,所得化合物均通过核磁表征。
【关键词】：铑 不对称催化氢化 手性膦配体 α-脱氢氨基酸酯 D-苯丙氨酸
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O621.251
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-11
• 前言11-14
• 第一章 文献综述14-38
• 1.1 D-氨基酸的概述14-21
• 1.1.1 D-氨基酸的应用14-16
• 1.1.1.1 D-氨基酸在食品中的应用14-15
• 1.1.1.2 D-氨基酸在医药农药领域中的应用15-16
• 1.1.1.3 D-氨基酸在日用化工领域的应用16
• 1.1.2 D-氨基酸的制备方法16-21
• 1.1.2.1 生物发酵法16-17
• 1.1.2.2 拆分法17-18
• 1.1.2.3 不对称转换法18-20
• 1.1.2.4 不对称合成法20-21
• 1.2 D-苯丙氨酸的文献综述21-25
• 1.2.1 D-苯丙氨酸的应用21-22
• 1.2.2 D-苯丙氨酸的生产方法22-25
• 1.2.2.1 拆分法22-23
• 1.2.2.2 生物法23
• 1.2.2.3 不对称合成法23-25
• 1.3 手性膦配体在不对称催化氢化中的应用25-38
• 1.3.1 手性单膦配体催化剂不对称氢化C=C双键25-30
• 1.3.2 手性双膦配体不对称催化氢化C=C双键30-35
• 1.3.3 选题的依据和研究意义35-36
• 1.3.4 研究思路及实验设计36-38
• 第二章 底物的制备及路线优化38-48
• 2.1 实验主要原料、试剂38
• 2.2 实验主要仪器38
• 2.3 实验方法38-41
• 2.3.1 化合物 3-苯基丙烯酸吖内酯(58a)的合成38-39
• 2.3.2 温度对 3-苯基丙烯酸吖内酯收率的影响39
• 2.3.3 催化剂无水乙酸钠的量对收率的影响39-40
• 2.3.4 (Z)2乙酰氨基3苯基丙烯酸的合成(57a)40
• 2.3.5 (Z)2乙酰氨基3苯基丙烯酸甲酯（57b）的合成40-41
• 2.4 结果与讨论41-48
• 第三章 手性膦配体的制备48-53
• 3.1 实验主要原料、试剂及仪器48
• 3.2 实验方法48-52
• 3.2.1 (S)-MonoPhos的制备48-49
• 3.2.2 其他单齿亚膦酰胺配体的合成49-50
• 3.2.3 单齿亚膦酰胺配体66的合成50-52
• 3.2.3.1 化合物63的制备51
• 3.2.3.2 化合物64的制备51-52
• 3.2.3.3 化合物65的制备52
• 3.2.3.4 化合物66的制备52
• 3.3 结果与讨论52-53
• 第四章 膦配体与铑配合物催化不对称氢化反应53-64
• 4.1 仪器与试剂53
• 4.2 反应实验操作53
• 4.3 膦配体的选择53-54
• 4.4 氢化底物的选择及条件筛选54-60
• 4.5 实验室放大反应60-62
• 4.5.1 30 mmol规模放大60
• 4.5.2 50 mmol规模放大60-61
• 4.5.3 100 mmol规模放大61
• 4.5.4 公斤级放大61-62
• 4.6 结果与讨论62-64
• 第五章D-苯丙氨酸及其衍生物的制备64-69
• 5.1 仪器与试剂64
• 5.2 实验操作64-68
• 5.2.1 D-苯丙氨酸的合成64-65
• 5.2.2 (R)2氨基3(4-溴苯基)丙酸的合成65
• 5.2.3 (R)2氨基3(3-溴苯基)丙酸的合成65-66
• 5.2.4 (R)2氨基3(4-甲氧基苯基)丙酸的合成66
• 5.2.5 (R)2氨基3(3-甲氧基苯基)丙酸的合成66
• 5.2.6 (R)2氨基3(4-硝基苯基)丙酸的合成66-67
• 5.2.7 (R)2氨基3(3-硝基苯基)丙酸的合成67
• 5.2.8 (R)2氨基3(4-氟苯基)丙酸的合成67-68
• 5.2.9 (R)2氨基3(4-氯苯基)丙酸的合成68
• 5.3 结果与讨论68-69
• 第六章 结论与展望69-71
• 参考文献71-77
• 附录77-92
• 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果92-93
• 致谢93

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