4,5-甲基-L-脯氨酸的合成及其催化不对称Aldol反应的性能研究

发布时间：2017-11-18 05:10

  本文关键词：4,5-甲基-L-脯氨酸的合成及其催化不对称Aldol反应的性能研究

  更多相关文章： 有机小分子催化剂 trans-4 5-甲基-L-脯氨酸 cis-4 5-甲基-L-脯氨酸 沙格列汀 不对称Aldol反应

【摘要】：有机小分子催化剂具有容易制备、高效、价格低廉、稳定和环境友好等优点。其中,脯氨酸类催化剂近年来更是受到国内外研究者的广泛关注。然而,脯氨酸类催化剂依然存在不足,如：催化剂合成修饰困难,催化剂用量过高,催化效果不理想等。因此,开发新型高效、结构独特、易于获得的脯氨酸类催化剂并成功应用于不对称催化反应就显得十分重要。4,5-甲基-L-脯氨酸是治疗糖尿病药沙格列汀的关键中间体,它的两个异构体cis-4,5-甲基-L-脯氨酸和trans-4,5-甲基-L-脯氨酸在基于脯氨酸的基本骨架上,还拥有一个刚性的三元骈环及两个顺式结构的手性桥头碳氢,在不对称催化反应中具有潜在的应用价值。本论文成功合成了4,5-甲基-L-脯氨酸并系统地研究了其在不对称Aldol反应中的催化性能,主要研究内容如下：(1)以L-焦谷氨酸为原料,经酯化反应、Boc保护、还原、消除、环丙化、拆分、酯水解、脱氨基保护等步骤成功合成出了cis-4,5-甲基-L-脯氨酸和trans-4,5-甲基-L-脯氨酸。该制备方法拥有原料价廉易得,容易分离、纯化,环境友好等优点,弥补了现有制备方法中的不足,不仅给沙格列汀的合成提供依据和参考,还可以作为有机小分子催化剂催化不对称反应,具有非常好的现实意义和研究价值。(2)我们考察了4,5-甲基-L-脯氨酸对于目前研究较多的丙酮与对硝基苯甲醛的Aldol模板反应的催化效果。系统研究了催化剂异构体、催化剂用量、反应添加剂、添加剂用量、反应溶剂、反应温度等反应因素对催化效果的影响。结果表明,在最优的反应条件下,即trans-4,5-甲基-L-脯氨酸为催化剂(5 mo1%),苯甲酸为添加剂(2 mo1%),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为反应溶剂,-20℃下反应时,丙酮与对硝基苯甲醛的Aldol产物获得了99%ee值的对映选择性和85%的产率。(3)我们进一步拓展底物,探索了4,5-甲基-L-脯氨酸催化丙酮与多种醛底物的普遍适用性,主要包括芳基取代类醛、杂环取代类醛以及烷基取代类醛。研究结果表明,芳基取代类醛底物,反应都能获得较高的产率(81%-95%)和较好的对映选择性(ee值95%-99%),更进一步来说,芳环上为吸电子取代基和取代基为对位取代基时,催化剂的催化性能更好。对于杂环取代类醛底物,催化剂的催化效果明显下降(75%的产率和80%ee值的对映选择性)。而对于烷基取代类醛,如异丁醛底物经过15h的催化,只获得了痕量的产物(产率6%)。(4)我们讨论了4,5-甲基-L-脯氨酸催化环己酮对多种醛底物包括芳基取代类醛、杂环取代类醛的反应时的催化性能。结果表明,反应的Aldol产物在最优的反应条件下都能获得较高的产率(86%-92%)和较好的对映选择性(ee值86%-99%)。我们还进一步拓展酮底物,讨论了4,5-甲基-L-脯氨酸对其它环酮与对硝基苯甲醛的反应的适用性。结果表明,1-四氢萘酮与对硝基苯甲醛的Aldol产物在trans-4,5-甲基-L-脯氨酸的催化作用下获得了较高的对映选择性(ee值达91%)和83%的产率。2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-酮与对硝基苯甲醛的Aldol产物在trans-4,5-甲基-L-脯氨酸的催化作用下获得了80%的产率和96%ee值的对映选择性。最后初步探讨了催化剂催化Aldol反应的可能的机理。
【学位授予单位】：上海应用技术大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O621.251

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本文编号：1198630