L-组氨酸伴随多晶型及晶型转化过程研究

发布时间：2020-03-26 01:41

【摘要】：不同晶型的产品因分子排列方式的不同,引起理化性质的差异,进而会影响固体产品的流动性、凝聚性等加工性能。若固体产品是药物,则会引起药物溶出速率、稳定性等医药质量的差异,最终会影响其药效。在多晶型体系中,晶体的成核对成核速率、成核晶型的控制扮演着核心的角色,而伴随多晶型现象作为晶体成核中常见的现象会对产品的质量造成很大的影响。同时,晶型间的转变对晶型纯度控制、产品的储运等也扮演着不可或缺的角色。因此,对多晶型的成核行为与晶型间的转变机理进行系统研究,可以为众多具有多晶型现象的固体的研究提供理论基础,同时也为工业生产中实现对多晶型结晶过程的控制提供理论指导。L-组氨酸是一种重要的天然氨基酸,存在两种多晶型,是一种常见的伴随多晶型模型物。在溶液结晶中,L-组氨酸存在晶型间性质差异明显、稳定晶型制备方式单一、转晶速率缓慢等缺点,降低了产品质量与生产效率。本文选择L-组氨酸作为模型物质,对其结晶热力学、溶析结晶中的多晶型成核行为与伴随成核对随后溶剂介导转晶过程的影响进行了系统的研究。首先,对L-组氨酸的结晶热力学进行了探究。采用重量法测定L-组氨酸稳定晶型在温度(283.15-318.15)K下,(丙酮+水)、(乙醇+水)和(异丙醇+水)三个二元混合溶剂体系的溶解度数据。运用修正的Apelblat简化方程、CNIBS/RK方程、Jouyban-Acree方程与NRTL方程对实验溶解度数据进行关联拟合。采用NRTL方程计算混合热力学,确定了L-组氨酸与二元溶剂混合均为自发且熵增的过程,为结晶工艺中溶剂的选取与对溶解过程的理解提供了重要依据。其次,本文对L-组氨酸在溶析结晶中多晶型成核的行为进行研究。实验测定了L-组氨酸不同反溶剂体系下溶析结晶多晶型的形成。随后选择水+甲醇溶析结晶体系,研究过饱和度对多晶型形成的影响。其中,本文对两种晶型的结构进行了分析,并应用PXRD、光学显微镜、TGA、FTIR、Raman等手段对两种晶型进行了表征,为多晶型形成与晶型间转化的研究过程提供定性与定量的方法。最后,通过监测实验过程以及设定对照实验,探究L-组氨酸在水+甲醇溶析结晶体系下的多晶型转化机理。采用FBRM、PXRD与UV等监测溶析结晶中成核行为与转晶过程中固相组成与液相浓度随着随时间变化的趋势。设定对照悬浮转晶实验,探究了溶析剂含量对悬浮转晶时间的影响。上述研究确定了L-组氨酸溶析结晶中伴随多晶型中晶型A对于后续溶剂介导转晶具有“自催化”的作用。以上研究内容尚未见文献报道。
【图文】：

多晶型,构象

图 1-1 构象多晶型与堆积多晶型[4]hematic representation of packing polymorphs and conforma行为及研究意义性质与其三维晶体结构排布密切相关，固体分子物理化学性质的差异，例如：硬度、密度、溶解率、以及导电性等[5]。通常，，不同晶型产品的晶产品的混合物会对过滤、洗涤、干燥等结晶后续引发产品的母液包藏、溶剂残留等问题，最终影晶型间的理化性质的差异影响固体产品的流动性多晶型体系，则会引起药物溶出速率、稳定性等响药物的临床疗效[6]。例如：尼群地平存在Ⅰ、Ⅱ的生物利用度明显优于其他晶型，而市售不同企

组氨酸,化学结构式,医药领域,医药品

图 1-3 L-组氨酸的化学结构式Figure 1-3 The chemical structure of L-Histidine机体的重要组成部分，在生物营养、生存和内物质代谢、信息传递方面都具有不可替代然氨基酸[33]，它是许多医药品的化学原料，、制药和饲料等领域。尤其在医药领域的作用液及综合氨基酸制剂，用量逐年递增[34]。L
【学位授予单位】：天津大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O629.7

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