【摘要】：螺呋喃吲哚酮是一类重要的结构单元,广泛存在于自然界中,成为许多天然产物或具有药理活性的分子的基本母核。例如,在体外MTT染色实验中,3′-(4-氧代-3-喹唑啉基)螺[1H-吲哚-3,5-四氢呋喃]2,2′-二酮对A549型非小细胞肺癌细胞、SKMEL-28恶性黑素瘤细胞等表现出了很好的抑制肿瘤细胞生长的活性,而Orbicularisine的优秀的抗菌活性也已见于报道,并且XEN907被发现能作为Na_V1.7的受体阻滞剂而应用于治疗疼痛。因此,为了构建这种独特的分子结构,目前已经开发了许多有效的合成方法。经文献调查表明,现有的方法主要包括N-杂环卡宾(NHC)催化环合反应,分子间的环加成反应,加成/环化串联反应和分子内的环化反应。虽然这些方法对于各自特定类型的螺呋喃吲哚环的合成有自己的优点,但开发更多的合成该母核结构的方法,尤其是非金属方法合成这类杂环化合物仍是现阶段的研究热点。如今,金属催化反应的普适性逐渐降低,因为其成本高,商业可用性低且毒性较大。而有机高价碘试剂在有机合成方面的表现克服了金属催化方法的弊端。从二十世纪到最近十年中,合成有机化学家一直致力于发现这些试剂优良的路易斯酸氧化特性,高价碘试剂也已经从当时冷门氧化剂发展为现代前沿的氧化的方法。在许多有机转化中,有机高价碘试剂已成为有毒的重金属氧化剂和昂贵的有机金属催化剂的有效替代品。高价碘试剂被广泛应用的原因主要是由于以下四条因素:一、有机高价碘的化学性质与一些重金属相似,例如铅(IV)、钛(III),却又没有毒性及环境问题;二、与有机过渡金属配合物相比较时,高价碘试剂也表现出了相似的反应模式(如配体交换,还原消除);三、反应速度更快;四、反应条件温和。由于许多独特的特性,如无毒、绿色、易制备,高价碘试剂已被称为“绿色”氧化剂,并已广泛应用于氧化键的形成以及合成各类杂环化合物。在有机合成中,高价碘试剂在以下领域有重要应用:(1)高价碘试剂的配位化学,(2)氧化去芳构化反应,(3)氧化偶联反应,(4)缩环反应,(5)自由基型的反应,均裂反应和单电子转移反应,(6)与金属催化剂配合使用等。同时,高价碘试剂介导的反应还可以伴随空间选择性,对映选择性等性质。在化学键偶联反应研究中,虽然有机高价碘试剂在氧化C C和C O键的偶联中反应广泛,但其介导的同时氧化偶联这两种化合键的级联反应却鲜有报道。在本篇文章中,我们将报告一个双(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)介导的氧化C O和C C键形成的级联反应,从而合成一系列的螺呋喃吲哚酮化合物。2012年,我们课题组报道了通过双(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)介导的非金属氧化芳基酰胺类衍生物合成3-羟基-2-吲哚酮类及螺吲哚酮类化合物。该研究内容主要包括两个方面:(1)当底物中吸电子基团为酯基时,在氧化剂双(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)的作用下会形成3-羟基-2-吲哚酮类的化合物;(2)当底物中的酯基换成酰胺基团时,在氧化剂的作用下,以三氟乙醇作为溶剂,会以较高的产率得到一系列螺环吲哚酮类的化合物。该反应实现了苯环sp~2碳与侧链sp~3碳连接构建C C键合成吲哚环并同时引入羟基的氧化偶联过程以及随之发生的氧化羟基化和螺环化过程。在最优条件下,该反应实现了8个螺吲哚酮类的合成,最高产率达到75%,并且还得13个2-羟基-2-酯基的吲哚酮类化合物的合成,该类反应的最高产率达到90%。2009年,范仁华课题组开发了一种高效的酰基氧化—环化级联反应来合成α-乙酰氧基苯并呋喃酮,产率可已达到中等以上。作者选择了邻酰基酚为研究对象,以二醋酸碘苯(PIDA)与四丁基碘化胺(Bu_4NI)为氧化剂,很方便地实现了α-乙酰氧基苯并呋喃酮合成。该过程涉及了酚羟基和羰基邻位sp~3碳之间的一个C O键的形成。该方法没有金属参与反应,无毒无害,条件温和,并且底物具有较好的适应性,以较高的收率得到了相应的目标产物。2016年,我们课题组实现了手性芳基碘化物催化的螺呋喃吲哚酮类化合物的不对称合成。该项研究以5-(N-甲基苯胺)-3,5-二羰基戊酸乙酯类化合物为底物,并且通过原位生成手性高价碘试剂的策略,成功地合成了一系列结构新颖的具有手性的螺呋喃吲哚酮类化合物。后续的机理验证实验表明了该反应先经历C O键的形成,随后发生C C键的偶联,而且作者推测后者是对映选择性的决速步骤。受此启发,我们设想以3-(2-羟基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺类化合物为底物,经过高价碘试剂的氧化,发生分子内的C(sp~2) C(sp~3)键与C(sp~2) O键的偶联反应,在经历吲哚酮中间态后得到螺呋喃吲哚酮类化合物。我们选择了化合物3-(2-羟基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺作为模板底物,该类化合物可以由市面易购得的邻羟基苯乙酮和N-甲基苯胺经过四步简单的反应制得。实验结果表明,在室温条件下,将高价碘试剂PhIO投入到3-(2-羟基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺的二氯乙烷溶液中,反应30分钟可得到化合物1-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2′-二氢吲哚]-2,3-二酮,产率为56%。随着催化剂三氟化硼乙醚(BF_3·Et_2O)(20 mol%)的加入,反应时间大大缩短为5分钟,同时产率也提高到68%;令人高兴的是,当我们把氧化剂换成二乙酰氧基碘苯PIDA时,化合物1′-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3′-二氢吲哚]-2′,3-二酮同样可以在5分钟内得到,而产率却提高到了80%。然而,在催化剂三氟化硼乙醚(BF_3·Et_2O)(20 mol%)存在下,上述二乙酰氧基碘苯(PIDA)为氧化剂的反应体系产量降低到71%。同样,当使用更有效的氧化剂双(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)时,反应产率进一步小幅提高到85%,而该产率却又随着催化剂三氟化硼乙醚(BF_3·Et_2O)(20 mol%)的加入降低到59%。我们尝试使用催化量的三氟乙酸TFA来进一步提高产量,结果并没有成功。随后,我们又尝试筛选出最佳的反应溶剂。我们选择了四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(CNCH_3)、氯仿(CHCl_3)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和甲苯作为实验对象,最终我们确定了二氯乙烷为最佳溶剂。在最优条件下,我们制备了一系列3-(2-羟基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺衍生物以验证该新建立的方法的适用范围。我们主要研究了R~1和R~2在苯环、R~3在N原子上以及R~4在O原子上的取代基效应。我们发现:当取代基R~1无论是供电子基( Me, di-Me,或 OMe)还是吸电子基( F),底物都可以在令人满意的产率下转化为相应的螺呋喃吲哚酮产物。同样,无论是否存在取代基R~1,供电子基或吸电子基R~2取代的底物也都给出了令人满意的转化产率。值得注意的是,当底物上的取代基为氟原子或着二甲基时,该反应需要更长的时间。不幸的是,当底物的取代基R~1或R~2是溴原子时,该底物很难进行分离或表征。取代基R~3为各种烃基时,例如甲基、异丙基、正丁基、苯基等,底物都能以不错的产率转化为相应的产物。最后,我们将溴取代基的底物的羟基用甲基保护起来,成功地得到相应的底物3-(2-甲氧基-5-溴苯基)-N-甲基-3-氧代-N-苯丙酰胺和N-(4-溴苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-3-氧代丙酰胺,并可以在上述最佳条件下得到所需产物,不过产率略低。虽然最初我们的理解是,反应首先发生分子间氧化C C键生成,随后是氧化C(sp~2) O键的形成,但是我们的验证实验阐明了另一种反应机制。在第一个验证实验中,我们选择邻位没有羟基的底物N-甲基-3-氧代-N,3-二苯基丙酰胺与1.1个当量的双(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)反应,结果并没有产生我们预想的底物3-苯甲酰基-1-甲基吲哚啉-2-酮,即没有新的C(sp~2) C(sp~3)键生成。这一结果表明,氧化碳 碳键的形成不像预期的那样容易发生。在我们的第二个对照实验,底物N,N-二乙基-3-(2-羟基苯基)-3-氧代丙酰胺与1.1个当量的PIFA反应,得到了N,N-二乙基-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-酰胺。然后,我们打算通过控制温度与氧化剂的当量进行第三个控制实验:底物3-(2-羟基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺与1.1个当量的PIFA在-20℃下反应,以期获得仅有一个C(sp~2) C(sp~3)键或C(sp~2) O键形成的半成品,但却直接得到产物1′-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3′-二氢吲哚]-2′,3-二酮(产率43%)。于是我们将空间位阻很大的底物N-(3,5-二甲基苯基)-3-(2-羟基苯基)-N-甲基-3-氧代丙酰胺(将底物3-(2-羟基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺中的苯胺基团取代为一个庞大的3,5-二甲基苯胺)作为研究对象,令我们兴奋的是,虽然产率很低,只有5%,但我们确实得到了通过C O键在分子内的环化反应形成的中间产物N-(3,5-二甲基苯基)-N-甲基-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺。并且,将上述中间产物与1.1个当量的PIFA在室温下反应,可以在5分钟内以80%的产率得到对应的螺呋喃吲哚酮。这些结果共同支持了在该种级联反应中,分子内氧化C(sp~2) O键形成要先于C(sp~2) C(sp~3)键的形成。结合以前的报告与验证实验,我们提出了如下可能的反应机理。首先,底物3-(2-羟基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺的烯醇式结构(Z)-3-羟基-3-(2-羟基苯基)-N-甲基-N-苯基丙烯酰胺K亲核进攻PIFA中的碘原子中心生成C I键并伴随着一分子三氟乙酸的离去,从而得到相应的中间体L。然后,该中间体进行分子内的环化反应,离去一分子碘苯和三氟乙酸,从而得到N-甲基-3-氧代-N-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺M。M的烯醇式N与另一分子PIFA反应生成O I键中间体O。在苯胺环上发生了分子内芳环亲电取代反应(S_NAr反应),形成了一个新的C C键,伴随着离去基团的离去而形成中间体1-甲基-2′,3-二氧代-2′,3a′-二氢-3H-螺[苯并呋喃-2′-吲哚]-1-盐P。最后,随着质子的离去,芳构化反应的发生,P被转化为目标分子1′-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3′-二氢吲哚]-2′,3-二酮。回顾整个反应,我们对实验做出以下总结:(1)我们用苄基保护的2′-羟基苯乙酮为原料,然后在碱性条件下,将其与碳酸二甲酯反应生成β-酮酸酯。然后,在DMAP的催化下,制备的β-酮酸酯分别与各种取代的N-甲基苯胺给出相应的二芳基酮酰胺。最后将得到的二芳基酮酰胺用Pd/C氢气还原得到3-(2-羟基苯基)-N-甲基-3-氧代-N-苯基丙酰胺作为模型基板。筛选后的一系列条件,我们最终确定,在室温下,以2.2个当量的PIFA作为氧化剂,可以将底物转化为产物螺呋喃吲哚酮。(2)为了验证PIFA介导C(sp~2) C(sp~3)和C(sp~2) O键偶联反应的普适性,我们制备了一系列二芳基酮酰胺基。实验结果表明,最佳的反应条件下,我们成功地合成了16个具有生物活性的螺呋喃吲哚酮衍生物。所有的底物和产物都通过熔点、核磁共振、高分辨质谱进行表征。(3)通过文献研究、以前的工作以及实验结果,我们提出了PIFA介导的氧化级联的反应机理。并且我们通过验证实验证实了该反应机理的准确性。
【学位授予单位】：天津大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O626
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2615510
