基于AuNPs的荧光开关和药物运载系统在肿瘤成像和肾纤维化治疗中的应用研究

发布时间：2020-04-07 09:55

【摘要】：随着工业和科技的不断发展,环境污染日益加剧,由此导致各种疾病的发病率逐年增加。面对日益严峻的公共健康问题,开发新型、高效的疾病预防、诊断和治疗方法就显得尤为重要。近年来,纳米材料因其良好的生物相容性、形貌和性质可控性、表面修饰多样性等特点,纳米材料与生物医药的交叉研究领域越来越受到科学家们的关注。金纳米粒子(AuNPs)除具有上述特性外,还具有特殊的光学性质、非特异性吸附作用小和易表面修饰等特点。因此,AuNPs在药物运输、生物标记、生物分析和活体成像等方面起着非常重要的作用。癌症严重威胁着人类的生命健康,开发快速、高效且无副作用的癌症诊断系统是癌症治疗最需要迫切解决的瓶颈问题。近年来,基于纳米粒子的荧光成像因其在癌症的早期诊断和治疗的优势,受到了科学家们越来越多的关注。然而,目前纳米粒子在肿瘤成像中所面临的挑战是如何实现更高的成像效率。与此同时,慢性肾病也是发病率高、致死率高、治愈率低的一种疾病,而肾脏纤维化是慢性肾病的一个重要发展阶段,肾脏纤维化的治疗对扭转肾病病情、延缓肾病进展具有重要的意义。临床上,传统的肾病治疗手段效果相当有限,且具有较大的副作用,严重时甚至会导致急性肾损伤。目前,利用信号通路抑制剂可抑制甚至逆转纤维化进程,但也存在易失活、靶向性差、利用率低、成本高等缺点,大大地限制了其在临床方面的应用。面对生物医药研究领域所面临的巨大挑战,利用AuNPs优越的理化性质,本论文制备了不同表面修饰和光学性质的AuNPs,并通过自组装方法构建了一系列不同性质、不同功能的纳米复合物,分别考察了它们在金属离子检测、肿瘤荧光成像和肾脏纤维化治疗等方面的应用情况,为设计和开发新型的纳米医药材料提供了可参考的思路。本论文取得的主要研究成果如下:1.用硫辛酸作为包裹剂制备了荧光AuNPs,并在其表面修饰上谷胱甘肽(GSH)分子得到功能化的AuNPs(GS-AuNPs)。研究发现,相同浓度下GS-AuNPs的荧光强度明显较AuNPs的强,前者几乎是后者的4.5倍。同时,GS-Au NPs对Cu~(2+)有高度灵敏的特异性识别作用,且受其它金属离子(Fe~(3+)、Co~(2+)、Ni~(2+)、Cr~(3+)等)的干扰小。用GS-AuNPs对Cu~(2+)进行定量检测发现,其检测的线性范围较宽(3.3-83.3μM)。GS-AuNPs对Cu~(2+)检测的灵敏度高、抗干扰能力强。2.用牛血清白蛋白(BSA)作为包裹剂制备了具有近红外荧光特性的AuNPs(LAuNPs),在其表面修饰上了功能化分子GSH,得到配位基团丰富的金纳米粒子(LGAuNPs)。通过与金属离子(Co~(2+))之间的配位作用实现了对荧光LGAuNPs的配位自组装,得到具有荧光开关系统的LGAuNPs-Co纳米组装体。该组装体具有pH响应的荧光开关性质:在中性条件下,金纳米粒子与金属离子通过配位键自组装成自组装结构,其荧光被部分淬灭,表现出“关”的特性;在酸性条件下,由于酸效应对配位键的破坏作用,金纳米自组装体解组装,溶液的荧光变强甚至恢复,表现出“开”的性质。3.对LGAuNPs-Co荧光开关系统进行了肿瘤成像研究。我们将这种LGAuNPs-Co荧光开关系统应用于肿瘤细胞和肿瘤携带的裸鼠上,通过细胞和活体毒性、肿瘤成像对比度、器官分布、药代动力学等方面的研究,表明LGAuNPs-Co荧光开关系统具有很好的生物相容性和肿瘤成像效率;通过与不具备荧光开关效应的孤立荧光AuNPs进行对比,发现LGAuNPs-Co荧光开关系统具有半衰期长、肿瘤成像效率高(对比度大)、成像持续时间长、正常器官残留少及能够被肾清除等优点,是一种很好的肿瘤成像体系。这个研究结果为开发新型高效的肿瘤成像手段提供了很好的思路,也为荧光AuNPs的肿瘤成像研究提供了新的方法。4.制备了尺寸极小的AuNPs,并通过配位作用负载了对肾脏纤维化有治疗作用的金属离子Co~(2+)。该AuNPs载药系统一方面对肾脏具有特异性靶向,另一方面具有pH触发的药物释放能力。通过构建单侧输尿管结扎(UUO)肾脏纤维化模型考察AuNPs载药系统对纤维化的治疗作用。研究结果表明,与游离的药物Co~(2+)相比,该载药系统大大降低了Co~(2+)的系统毒性、提高了药物的治疗效率、增强了其靶向性。这个药物载体为设计新的肾脏靶向治疗体系提供了新的方法和思路。
【图文】：

六角星状 PbS 纳米粒子，，（b）PbS-Au 纳米星-纳米粒子异二聚体，（c）子异二聚体和（d）帽状 Au 纳米粒子的透射电镜(TEM)图；（e）上述纳 images of (a) PbS nanostars, (b) PbS-Au nanostar-nanoparticle heterodimeoparticle heterodimers and (d) cap-like Au nanoparticles. (e) Schematic illu a PbS-Au nanostar-nanoparticle heterodimer and its transformation innoparticle heterodimer and cap-like Au nanoparticle by acid etching.3

米笼形成示意图：Ag 纳米立方（1）通过置换反应转变成 Au笼，（2）或者在选择性刻蚀作用下生成 Au 纳米框架；（b）SEM）和透射电镜（TEM）图。atic illustration of the formation of Au nanocages and nanoframes plate. Coloration indicates the conversion of an Ag nanocube intement, and then into Au nanocages via continued galvanic replactive etching with a wet etchant (2). SEM and TEM images of A剂诱导法是一种两亲性分子，其分子结构中至少包含一端亲水于制备形貌可控的 AuNPs。除了充当包裹剂的作用，表还能够在很大程度上影响 AuNPs 的生长动力学，从而目前，已有各种包含不同端基、疏水链、反离子和分子 备 各 种 不 同 形 貌 的 AuNPs 。 其 中 ， 十 六 烷 基
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O657.3;TQ460.1


本文编号：2617763