金属铑、镍催化的不对称氢化反应：手性含氮化合物的制备
发布时间：2020-04-16 10:39
【摘要】：由手性过渡金属复合物催化的不对称氢化反应是合成光学纯化合物的最有效方法之一,并且在过去几十年中进行了深入的探索研究。光学纯的手性胺化合物是其中非常重要的一类化合物,可用作拆分试剂,手性助剂以及用于合成包括天然和非天然产物的各种生物活性分子的关键中间体。本文设计了两种新类型的烯酰胺底物,通过选择合适的手性膦配体与金属铑络合催化的不对称还原反应,高效高对映选择性的获得目标手性胺类化合物。除此之外,通过催化剂与底物之间的氢键作用,我们完成了手性γ-氨基丁酸及其衍生物的高效高选择性的不对称还原合成。最后,我们使用金属镍完成了对顺反式混合的β-脱氢氨基酸酯的不对称还原,取得了不次于稀有金属的对映选择性。具体研究内容如下:1)使用Rh/Me-DuPhos催化体系完成了对α-氨基丙烯腈的不对称氢化反应,高效高对映选择性的合成光学纯的α-氨基腈。对于无论是芳基、烷基取代的α-氨基丙烯腈,以及α,β-不饱和的共轭氨基丙烯腈都可以顺利转化为相应的α-氨基腈。考虑到氰基官能团的多种衍生反应,该方法可用于多样化导向合成和药物合成。2)将金属催化与小分子催化有机结合,通过硫脲结构在过渡金属配合物中引入氢键给体,我们使用Rh/ZhaoPhos催化体系完成了对可作为氢键受体的β-氰基肉桂酸酯类底物的不对称氢化,合成了一系列对映体纯的手性γ-氨基丁酸及其衍生物。该方法为合成(S)-Pregabalin、(R)-Phenibut、(R)-Baclofen、δ-手性氨基醇、γ-手性吡咯烷酮提供了简洁的合成路径。3)设计合成了一系列四取代的环状烯酰胺,使用Rh/Binapine催化体系完成了对这一具有挑战性的底物的不对称氢化。在温和的反应条件下,五元、六元、七元等多种含有官能团的烯酰胺底物被高效高对映选择性的还原为相应的环烷基酰胺。该方法为环烷基胺的合成提供了一条高效简洁的路径。4)使用金属镍与市售的配体Binapine组成的金属络合物,无需添加剂,可以高效高选择性的不对称还原Z/E混合的还原β-(乙酰基)丙烯酸酯合成对映纯的β-氨基酸及其衍生物。对于无论是芳香取代的还是烷基取代的底物具有优异的收率和对映选择性。该方法为合成手性β-氨基酸及其衍生物提供了一条更加经济的合成路径。
【图文】：
逦Ｃｌ逡逑ＺｈａｏＰｈｏｓ逡逑图３．５．邋ＺｈａｏＰｈｏｓ催化於ｐ双取代硝基烯烃逡逑催化中心与双键的跖离，从而达到提高反应活性的目的（如图３．６所示）。初始的反应结逡逑果（表３．１，，邋ｅｎｔｒｉｙ邋１１）尽管不是特别令人满意，但是２８％的转化率以及８４％邋ｅｅ值表明逡逑我们的策略是正确的。逡逑ＣＦ３逡逑＂Ｈａｎｄ＂：邋Ｃａｔｃｈ邋ａｎｄ邋■邋＾逡逑Ｆｉｘ邋ｔｈｅ邋Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ邋＾逡逑逦－Ｎ邋Ｎ＞＾ＣＦ３逡逑■Ｃ邋Ｈ邋Ｈ－ｂｏｎｄ邋Ｄｏｎｏｒ逡逑0Ｎ逦ｎ邋．邋＼邋么／逦ｃｎ逡逑ｒｉ＾／ｃｏｏｒ２逦＾邋0邋Ｈ－ｂｏｎｄ邋Ａｃｃｅｐｔｏｒ邋１Ｊ＊＾／ｃ0ＯＲ２逡逑Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ邋Ｍｅｔａｌ逦＼邋ｒ＾ｎＲ２逦Ｒ逡逑Ｃａｔａｌｙｓｉｓ邋ＣｅｎｔｅｊＬｉｙ邋Ｒｈ．ｌ－邋—ｆ｜逡逑Ｌ＇Ｒｉ邋ＣＮ逡逑Ｏｕｒ邋Ｓｔｒａｔｅｇｙ邋＂Ｓｔｏｍａｃｈ＂：邋Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ邋ｔｈｅ逡逑Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ邋ｉｎｔｏ邋ｔｈｅ邋Ｐｒｏｄｕｃｔ逡逑图３．６．设想的ＺｈａｏＰｈｏｓ催化Ｐ－氛基丙烯酸酯的作用机制逡逑３．２结果与讨论逡逑３．２．１底物合成逡逑对于含有芳香基团的底物ｌａ－ｌｓ，其合成路线如图３．７所示［１Ｇｅｌ。首先用相应的苯乙逡逑腈与乙醛酸和碳酸钾在甲醇中回流反应，得到相应的氰基丙烯酸钾盐；所得钾盐与碘烷逡逑烃在无水ＤＭＦ中反应进行酯化，得到目标产物Ｐ－氰基丙烯酸酯。底物合成步骤简单实逡逑用
逦ｊ逡逑！邋（Ｒ）－Ｂｉｎａｐｉｎｅ逦；逡逑图６．３邋Ｒｈ催化的四取代环状烯酰胺的不对称氩化反应逡逑最后，我们成功开发了一种使用廉价金属镍高对映选择性不对称还原卩－（乙酰基）逡逑丙烯酸酯合成对映纯的Ｐ－氨基酸及其衍生物的催化体系，使用市售的Ｂｉｎａｐｉｎｅ做配体，逡逑无需添加剂，对于无论是芳香取代的还是烷基取代的底物具有极其优异的收率（９５－９９％逡逑ｙｉｅｌｄ）和对映选择性（９７－９９％邋ｅｅ）。该方法为合成手性ｐ－氨基酸及其衍生物提供了一条逡逑更加经济简明的合成路径。更加重要的是，对于这种Ｎｉ／Ｂｉｎａｐｉｎｅ催化体系，ＺＡＥ异构体逡逑混合（３－（乙酰基）丙烯酸酯的不对称氢化也获得了很高的对映选择性（９８－９９％ｅｅ）（如逡逑ＶＨＡｃ邋２邋Ｎｉ（ＯＡｃ）２／（Ｓ）－Ｂｉｎａｐｉｎｅ逦邋ＮＨＡｃ逡逑ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ邋ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ逦ｐｉ＾＼／ＣＯＯＲ２逡逑Ｚ／Ｅ邋ｍｉｘｔｕｒｅ逦９５－９９％邋ｙｉｅｌｄ逡逑Ｒ１邋＝ａｒｙｌ，邋Ｍｅ逦９７－９９％邋ｅｅ逡逑Ｒ２邋＝邋Ｍｅ
【学位授予单位】：武汉大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O621.251
本文编号：2629689
【图文】：
逦Ｃｌ逡逑ＺｈａｏＰｈｏｓ逡逑图３．５．邋ＺｈａｏＰｈｏｓ催化於ｐ双取代硝基烯烃逡逑催化中心与双键的跖离，从而达到提高反应活性的目的（如图３．６所示）。初始的反应结逡逑果（表３．１，，邋ｅｎｔｒｉｙ邋１１）尽管不是特别令人满意，但是２８％的转化率以及８４％邋ｅｅ值表明逡逑我们的策略是正确的。逡逑ＣＦ３逡逑＂Ｈａｎｄ＂：邋Ｃａｔｃｈ邋ａｎｄ邋■邋＾逡逑Ｆｉｘ邋ｔｈｅ邋Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ邋＾逡逑逦－Ｎ邋Ｎ＞＾ＣＦ３逡逑■Ｃ邋Ｈ邋Ｈ－ｂｏｎｄ邋Ｄｏｎｏｒ逡逑0Ｎ逦ｎ邋．邋＼邋么／逦ｃｎ逡逑ｒｉ＾／ｃｏｏｒ２逦＾邋0邋Ｈ－ｂｏｎｄ邋Ａｃｃｅｐｔｏｒ邋１Ｊ＊＾／ｃ0ＯＲ２逡逑Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ邋Ｍｅｔａｌ逦＼邋ｒ＾ｎＲ２逦Ｒ逡逑Ｃａｔａｌｙｓｉｓ邋ＣｅｎｔｅｊＬｉｙ邋Ｒｈ．ｌ－邋—ｆ｜逡逑Ｌ＇Ｒｉ邋ＣＮ逡逑Ｏｕｒ邋Ｓｔｒａｔｅｇｙ邋＂Ｓｔｏｍａｃｈ＂：邋Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ邋ｔｈｅ逡逑Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ邋ｉｎｔｏ邋ｔｈｅ邋Ｐｒｏｄｕｃｔ逡逑图３．６．设想的ＺｈａｏＰｈｏｓ催化Ｐ－氛基丙烯酸酯的作用机制逡逑３．２结果与讨论逡逑３．２．１底物合成逡逑对于含有芳香基团的底物ｌａ－ｌｓ，其合成路线如图３．７所示［１Ｇｅｌ。首先用相应的苯乙逡逑腈与乙醛酸和碳酸钾在甲醇中回流反应，得到相应的氰基丙烯酸钾盐；所得钾盐与碘烷逡逑烃在无水ＤＭＦ中反应进行酯化，得到目标产物Ｐ－氰基丙烯酸酯。底物合成步骤简单实逡逑用
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【学位授予单位】：武汉大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O621.251
本文编号：2629689
本文链接：https://www.wllwen.com/kejilunwen/huaxue/2629689.html
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