基于两亲性全降解聚合物的多功能抗癌前药的制备

发布时间：2020-04-23 11:58

【摘要】：到目前为止,有效医治癌症的方式为:化疗、手术等。其中化学药物治疗应用最为广泛,但是临床使用时也表现出了各类不良副作用如多个器官毒性(心脏毒性等)等等,因此多种药物联合使用的方案被提出并得到广泛关注。相对于单一的抗癌药物治疗方案,多种药物联合使用的方式使得多种药物分别在细胞不同的生长周期生效从而将抑制癌细胞生长分裂的效果最大化,利用联合使用的加成效果减少药物使用量,有效的提高抗癌效率。另外,以两亲性全降解聚合物纳米胶束为载体可有效增加药物的生物相容性,而通过在载体与药物的支链间嵌入敏感类化学键时可实现药物的智能释放。本课题以官能化的L-丙交酯与叠氮化的低聚聚乙二醇通过开环聚合与叠氮-烯无铜点击反应得到两亲性全降解官能化的两嵌段聚合物,随后利用巯基-烯点击与DIC/DMAP催化酯缩合得到侧基叠氮化的两亲性嵌段共聚物。继而通过羟基开环反应,DIC/DMAP催化酯缩合反应及醛基-氨基缩合反应得到环辛炔化的紫杉醇和环辛炔化的阿霉素,最后通过力促叠氮-炔环加成将两种药物同时键合在聚合物载体上得到两亲性全降解聚合物前药P(LA-g-mOEG)-b-P(LA-g-DOX-g-PTX)。将其制备成胶束后测定其纳米粒径及电位变化,结果显示其拥有稳定的纳米尺寸及良好的电位变化,而体外模拟药物释放测试报告则说明该高分子键合双药有着出色的控制释放效果。最后通过MTT测试MCF-7细胞系与聚合物载体,键合双药,游离双药共同培养时癌细胞的存活率,根据测试结果可见聚合物载体呈现出无明显癌细胞毒性,而以聚合物为载体的键合类双药体系则对癌细胞显示了良好的抑制率,其双药联合指数CI50=0.6322,由此可推断出其协同效应较好。此外,通过开环聚合与巯基-烯反应可得到侧羟基修饰的聚合物P(LA-g-OH)。将抗癌药物紫杉醇经修饰后得到带二硫键的羧基化紫杉醇(PTX-S-S-COOH)。通过DIC/DMAP酯缩合催化体系与醛基-氨基缩合反应得到含席夫碱官能团的羧基化低聚聚乙二醇单甲醚(mOEG-C=N-COOH)。最后将P(LA-g-OH)与PTX-S-S-COOH,mOEG-C=N-COOH以及靶分子Biotin发生DIC/DMAP催化缩合反应,得到该两亲性全降解紫杉醇聚合物前药P(LA-g-N=C-mOEG-g-Biotin-g-S-S-PTX)。根据电位粒度仪测得该聚合物前药胶束有良好的纳米粒子分布与电荷转换能力,通过体外模拟药物释放测试结果可见该聚合物前药有着良好的控制释放性能,且通过MTT测试结果可看出该聚合物前药有着良好的癌细胞抑制效果。
【学位授予单位】：湘潭大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O631;TQ460.1

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