温敏性卟啉基聚合物的合成及其性能研究

发布时间：2020-05-16 00:20

【摘要】：卟啉化合物因其独特的光电化学性质,被广泛的应用于光动力学疗法(PDT)中。然而,绝大多数卟啉基化合物因其水溶性差,且易发生低分子聚集分散不均的现象,从而导致其光学性能减弱,限制了其在生物医药领域的应用。为改善以上缺点,本文利用卟啉化合物易于被修饰的特点,将含有-OH的卟啉与N-异丙基丙烯酰胺单体聚合形成温敏性聚合物,再分别与亲水性单体寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯、2-(甲基丙烯酰胺基)葡萄糖进行共聚,制备出线型、星型嵌段共聚物。以上聚合物水溶性良好且具有温感性,其最低临界溶解温度(LCST)与人体体温接近,生物相容性良好,对人宫颈癌细胞HeLa具有光毒性。具体内容分为:将5-(4-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(Por)与S-1-十二烷基-S′-(α,α0-二甲基-α0-乙酸)三硫代碳酸酯(DMP)反应制备出卟啉基链转移剂(Por-DMP),依次与N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)经可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合形成一系列卟啉端基化的聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚(寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)(Por-PNIPAM-b-POEGMA)。该共聚物的LCST值在37~42°C。MTT测试结果显示,在非光照下Por-PNIPAM-b-POEGMA对小鼠成纤维细胞L929和人宫颈癌细胞HeLa的毒性均较低;而在红光照射下,对L929细胞毒性较低,但对HeLa细胞毒性较高。为提高聚合物胶束的主动靶向性,以Por-DMP为链转移剂,经RAFT法与NIPAM和甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)聚合,形成卟啉基线性嵌段共聚物Por-PNIPAM-b-PHEMA,再结合叶酸(FA)形成叶酸接枝的卟啉基聚(N-异丙基丙烯酰胺)和聚(甲基丙烯酸羟乙酯)的线性嵌段共聚物((Por-PNIPAM-b-PHEMA)-g-FA)。细胞毒性试验结果显示Por-PNIPAM-b-PHEMA和(Por-PNIPAM-b-PHEMA)-g-FA在非光照条件下对L929和HeLa细胞毒性低;在光照下Por-PNIPAM-b-PHEMA和(Por-PNIPAM-b-PHEMA)-g-FA对HeLa细胞的毒性均高于Por。细胞内吞结果显示,在相同的时间下,叶酸接枝化的聚合物更易被HeLa细胞吞噬。将5,10,15,20-四(4-羟基苯基)卟啉(THPP)与DMP反应制备出四臂星型卟啉基链转移剂(THPP-DMP_4),经RAFT法与单体NIPAM和OEGMA聚合形成一系列卟啉为核,聚(N-异丙基丙烯酰胺)和聚(寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)为臂的星型嵌段共聚物(THPP-(PNIPAM-b-POEGMA)_4)。聚合物的LCST为37-42°C,与制备的线型聚合物Por-PNIPAM-b-POEGMA相比,其临界胶束浓度(CMC)更低。MTT测试结果显示THPP-(PNIPAM-b-POEGMA)_4具有良好的生物相容性,对L929细胞和HeLa细胞的暗毒性较低,对HeLa细胞的光毒性明显高于对L929细胞毒性。利用THPP-DMP_4为链转移剂,经RAFT法与单体NIPAM和2-(甲基丙烯酰胺基)葡萄糖(MAGA)反应,制备出卟啉为核,聚(N-异丙基丙烯酰胺)和聚(2-(甲基丙烯酰胺基)葡萄糖)为臂的星型嵌段共聚物(THPP-(PNIPAM-b-PMAGA)_4)。THPP-(PNIPAM-b-PMAGA)_4的LCST值为41.2°C,CMC为0.003mg/mL。MTT结果显示对HeLa细胞的光毒性比L929细胞高。细胞内吞结果显示,HeLa细胞对THPP-(PNIPAM-b-PMAGA)_4的吞入量与时间成正比。
【图文】：

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Lindsey 合成法，Adler 丙酸法等。6 年，Rothemund 和 Menotti 等以苯甲醛和吡咯为原料首次合成了对称的TPP）[10]。反应条件是以甲醇为溶剂，在真空密闭反应器中，150℃下加4-48h。此方法反应时间长、条件苛刻且产率较低，仅达 3%左右，很难推4 年，，Adler 等[11-12]改进了 Rothemund 的合成方法，综合影响产率的各种因采用丙酸合成法能够使 TPP 的产率提高到 20%，且操作简单。该方法的在丙酸（H+）的催化作用下，吡咯与苯甲醛首先发生脱水反应生成链状，然后进一步氧化生成闭合环状的四苯基卟啉。7 年，Lindsey 等[13-14]采用新的方法合成了四苯基卟啉，反应路线如图 1.2 所围下，将等摩尔的吡咯和苯甲醛溶于二氯甲烷中，利用三氟化硼2O BF3）做催化剂，室温下反应生成卟啉原，然后再以四氯苯醌（TCQ）苯醌（DDQ）为氧化剂，氧化卟啉原生成四苯基卟啉（TPP），改进后的 TPP 的产率高达 30%，但该反应条件苛刻，难于大量制备。

催化氧化

啉及其衍生物的应用优异的生物以及光电化学性质的卟啉及其衍生物在医药、光电子功能材工开发太阳能、仿生学、分析化学、石油地质以及环保等领域具有令人景[19-23]。卟啉及其衍生物在催化方面的应用仿生催化性能的金属卟啉配合物，能够模拟生物体内的细胞色素 P-450、过氧化氢酶等的生命活动过程。细胞色素 P-450 可以催化烯烃的环氧化的羟基化反应，因此，合成的金属卟啉配合物也能够参与到有机化学反应反应、异构化反应、还原反应和分解反应中起到催化作用。另外，金属能催化氧化环境污染物，使其转化为有机氧化物或降解形成无害产物。例配合物催化氧化环境污染物三氯苯酚（TCP），并且催化氧化的效率能反应的具体路线如图 1.3 所示。
【学位授予单位】：长春理工大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O631

【参考文献】