吡唑霉素三磷酸的合成及三氟甲磺酸铪催化的缩酮化反应研究

发布时间：2020-06-06 15:17

【摘要】：吡唑霉素最初是从链霉菌中分离得到的一种特殊的C-核苷,具有抗病毒和抗肿瘤的活性。它还能有效抑制5′-单磷酸乳清酸脱羧酶,由此干扰尿苷核苷酸的从头合成并导致细胞毒性。因此,吡唑霉素在生物和医药方面的研究具有很重要的意义。吡唑霉素三磷酸是其代谢方面重要的产物,对前期体外抗病毒活性、抗病毒机理、与病毒和人体聚合酶作用差异等方面的研究都有着重要意义。但是,由于吡唑霉素的碱基存在活泼的烯醇式羟基,在发现该化合物近40年来,利用传统的三磷酸合成方法都无法得到吡唑霉素三磷酸。因此,通过化学方法合成吡唑霉素三磷酸还是一项没有完成的任务。因此,本课题的研究内容主要是,根据文献报道的方法合成吡唑霉素核苷片段,对其5′-位进行选择性单磷酸化,最后利用磷(V)-氮活化策略来实现目标产物吡唑霉素三磷酸的合成。具体内容如下:1)吡唑霉素片段的合成及步骤优化:以D-核糖为原料,依据文献报道的合成路线,首先对其2′,3?-羟基进行丙叉保护,再对5?-羟基进行三苯甲基保护。将核糖中间体与三苯基膦酸酯通过Wittig反应得到碳苷前体。在该步骤中,我们对苯甲酸催化剂的用量进行了优化,大幅度提高了反应的速度。随后,我们对活泼亚甲基进行偶氮化反应,再在碱性条件下成吡唑环。柱层析分离得到β构型的目标产物前体后,我们成功的使用氨水替代氨气甲醇溶液对碱基上的乙酯进行氨解。最后,在酸性条件下脱除三苯甲基即可得到吡唑霉素片段。2)吡唑霉素5′-单磷酸中间体的合成研究:由于吡唑霉素的碱基存在活泼的烯醇式结构,以往的报道中都是通过苄醚对其进行保护。但是,该保护基后期不易脱除。因此,本研究着重尝试了如何在活泼的烯醇式羟基存在的条件下,选择性的对糖环5′-位羟基进行选择性单磷酸化。在该部分研究中,我们尝试了一系列包括,三氯氧磷、氯代亚磷酰等在内的不同价态的(亚)磷酰化试剂,最终通过使用亚磷酰二苄酯实现了对其吡唑霉素片段5′-羟基的选择性单磷酸化。3)吡唑霉素三磷酸目标产物的合成:在该部分研究中,我们首先利用三苯基膦/二硫氧化-还原缩合体系,有效制备了吡唑霉素5′-磷酰哌啶前体。随后,我们采用磷(V)-氮活化策略,以4,5-二氰基咪唑为活化试剂,实现了磷酰哌啶前体和焦磷酸的高效偶联。正如预期的结果,核磁共振追踪显示磷(V)-氮活化方法具有非常高的碱基耐受性,反应的时间和产率基本没有受到酸性烯醇式羟基的影响。首次实现了吡唑霉素三磷酸的化学合成。此外,在吡唑霉素片段的合成中,本研究还发现D-核糖丙叉保护步骤如采用对传统的对甲苯磺酸作催化剂,反应速度慢,而且还有原料反应不完全,产率低。因此,结合本课题组在过渡金属路易斯酸催化剂方面的研究,本研究尝试使用第四副族过渡金属路易斯酸对D-核糖的丙叉保护进行了探索,并取得了极佳的效果。随后,我们将该方法进一步拓展和优化,为利用缩酮化反应建立了找到了一种新型的高效过渡金属路易斯酸催化剂。具体内容如下:依据文献报道和课题组前期研究,本研究工作注意到第四副族过渡金属的四价阳离子对于羰基有极强的活化作用。因此,本论文对一系列第四副族过渡金属的路易斯酸在缩酮化模型反应中的催化作用进行了筛选。实验结果显示,三氟甲磺酸铪在反应中表现出了极高的催化活性。后续对活化试剂用量,反应溶剂等条件进行了系统优化,并将该方法成功应用于一系列1,2-二醇、1,3-二醇底物和结构更为复杂的糖底物的丙叉/环己叉保护中,成功合成27种不同种类的环状缩酮化合物。由于该反应的可逆性,本论文还对利用三氟甲磺酸铪对环状缩酮化合物脱保护进行了系统的研究,为去缩酮化反应也建立了高效的催化方法。
【图文】：

分子结构图,分子结构,抗病毒,分子

吡唑霉素分子结构

分子结构图,利巴韦林,分子结构,糖片

利巴韦林分子结构
【学位授予单位】：江西科技师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O621.251;O627.51

【相似文献】