中断的点击化学反应：多取代三氮唑衍生物的合成研究

发布时间：2020-06-08 10:22

【摘要】：2002年,Sharpless和Meldal等人分别报道了铜催化的端炔与有机叠氮的环加成反应(CuAAC反应),可以快速区域选择性地合成1,4-二取代三氮唑。传统的热促进的炔烃和叠氮化合物的Huisgen环加成反应亦可以合成1,2,3-三氮唑,但反应需要高温,区域选择性差,通常是1,4-二取代三氮唑和1,5-二取代三氮唑的混合物。而CuAAC反应因其速度快、产率高、反应条件温和、容易操作且易于分离提纯,具有绝对的区域选择性等特点迅速引起了广泛的关注,在有机化学、高分子化学、材料科学和生物正交偶联反应等等领域中有着极其广泛的应用,因此,该反应也被认为是当前点击化学反应的典型代表。此外反应所得到的1,2,3-三氮唑不仅仅作为一个链接单元,还是一类重要的含氮杂环化合物,具有特殊的结构和独特的化学生物性质,被广泛应用于新药发现和药物化学中。利用氮原子的配位作用,三氮唑也是一个很好的配体应用于金属催化以及不对称催化,亦可作为导向基应用于金属催化的碳氢键活化。然而经典的CuAAC反应只适用于端炔,反应得到1,4-二取代三氮唑化合物,由于非端炔活性较低,反应区域选择性难以控制,所以CuAAC反应用于合成1,4,5-多取代三氮唑化合物是很困难的。因此如何合成多取代的1,4,5-三取代三氮唑是当前点击化学反应的一个重要科学问题。前人采用Ru催化剂和Ir催化剂能够实现部分特殊结构的内炔与有机叠氮的环加成反应,但该反应需要贵金属催化剂,并且不具备底物的广泛通用性。基于此,本论文发展了中断的点击化学反应的策略,采用反应活性相匹配的亲电试剂捕获点击化学反应的关键中间体三氮唑烯基铜的方法,多组分一锅法一步反应,即可区域选择性构建多取代的三氮唑。论文研究内容分为以下四章:第一章,实现了铜催化的端炔、叠氮化合物和炔基溴化物三组分串联反应合成了一系列多取代5-炔基-三氮唑化合物,这种反应提供了一种用于合成多取代三氮唑的新方法。反应具有条件温和高效、绝对的区域选择性和各种官能团都能够很好的兼容等特点,这样一类多取代5-炔基-三氮唑化合物也能够后续的进行各种重要合成转化。第二章,利用铜催化中断的点击化学反应成功合成了一系列多取代5-氨基-三氮唑化合物。反应首先是铜催化的端炔和叠氮化合物发生环加成反应形成三氮唑烯基铜中间体,然后和具有亲电性的过氧化苯甲酰二苄胺反应得到多取代5-氨基-三氮唑,不但反应条件温和、底物范围广,而且拥有绝对的区域选择性。第三章,通过铜催化中断的点击化学反应成功实现了一系列多取代5-硫-和5-硒-三氮唑化合物的高效合成。该反应条件温和,拥有绝对的区域选择性,既不需要任何配体,底物范围广泛,官能团兼容性好。通过巧妙的设计反应底物,也能够以中等至良好的收率合成5-14元环含硫的三氮唑并环结构化合物,除此之外,我们设计的合成方法也可以用于修饰具有生物活性的天然化合物分子。第四章,通过铜催化中断的点击化学反应成功实现了一系列多取代5-二硫-三氮唑化合物的高效合成。反应条件温和,不需要任何配体和添加剂且底物范围广泛。这样一类亲电性的二硫化试剂也能与芳基硼酸、末端炔和硫醇反应,形成相应的非对称二硫化合物和三硫化合物。更为重要的是,在酸性条件下我们也得到了半衰期短、不稳定的二硫氢化合物。同时,通过亲电二硫化反应直接构建C-S键的方法也为合成非对称二硫和多硫化合物开辟了新的途径。本论文发展了中断的点击化学反应方法,采用电性相匹配的亲电试剂捕获三氮唑烯基铜中间体,合成了一系列官能化的多取代三氮唑衍生物。该方法不仅为多取代三氮唑和多硫化合物的合成提供一条新的途径,并且该方法在药物化学、高分子合成等领域有着重要的应用价值。
【图文】：

烯烃、炔烃等不饱和烃类化合物；（５）反应无溶剂，或是使用绿色溶剂比如水，逡逑或是使用易于除去的溶剂；（６）产物在生理条件下须可以稳定存在。逡逑目前报道的“Ｃｌｉｃｋ”反应主要有以下４种类型（图１）：邋（１）不饱和化合物的环逡逑加成反应，特别是１，３－偶极环加成反应，此外也包含杂Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｉ？反应［２ａ］；邋（２）逡逑亲核开环反应，主要是具有环张力杂环化合物的亲电开环反应，，比如环氧化物、逡逑氮杂环丙烷、环硫离子及吖丙啶

本文编号：2702938