头孢硫脒杂质谱研究

发布时间：2020-07-05 15:23

【摘要】：目的:对头孢硫脒原料药破坏产生的杂质进行分析,研究头孢硫脒原料药杂质的制备及分离纯化方法,分析确证杂质的结构,检测杂质的细胞毒性。为头孢硫脒原料药杂质的种类和含量测定提供参考,并为该药物的质量控制和质量标准提供方法和数据支持。方法:(1)通过酸、碱、光、热、氧化五种方法对头孢硫脒原料药进行破坏,使用LC-MS检测并分析产生的杂质种类;(2)用原料药破坏或化学合成的方法制备相关的头孢硫脒杂质,分离纯化后得到相应的杂质纯品;使用LC-MS/MS、NMR等分析方法进行分析测定,表征杂质精确结构;(3)采用MTT法检测杂质对HUVEC、Ha Cat和Vero三种细胞的毒性。结果:通过对头孢硫脒原料药进行破坏并用LC-MS检测发现,碱性条件下原料药会产生杂质碎片,可检测到的有3个杂质;酸性条件下可检测到6个杂质;原料药在溶液状态下,经过加热处理后检测有9个杂质产生;原料药经过254nm紫外光处理后可检测到2个杂质;双氧水处理原料药后可检测到5个杂质。分离纯化得到杂质6个,通过LC-MS,NMR等方法已确定6个杂质的结构,LM-A为去乙酰头孢硫脒,LM-D为头孢硫脒内酯,LM-O为头孢硫脒六元环上硫原子加氧,LM-△3为头孢硫脒六元环上双键发生转移的产物,LM-7S为头孢硫脒C-7上氢原子位置变化,LM-AO为去乙酰头孢硫脒六元环上硫原子加氧;细胞毒性实验结果显示6个杂质浓度在1.56μg/m L-100μg/m L区间时对细胞存活率影响极小,可推测这6个杂质在该浓度区间对HUVEC、Ha Cat和Vero三种细胞无明显毒性。结论:本课题建立的分离纯化方法能够有效的对目标杂质进行纯化,较传统的LC-MS分离方法而言能更高效快捷制备出纯度高的杂质产品。鉴定了6个头孢硫脒杂质的化学结构,并发现这6个杂质对正常细胞无明显毒性。头孢硫脒原料药在酸、碱、高温等条件下易产生杂质,因此应重视药物的生产及存储过程,减少杂质产生。本课题的研究结果能为头孢硫脒药品的工艺优化和杂质控制提供有价值的参考。
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TQ460.72;O657.63
【图文】：

图 1 头孢菌素类化合物及头孢硫脒结构注：A 为头孢菌素类母核结构，B 为头孢硫脒结构。头孢菌素类药物通过微生物发酵、纯化得到母核，再通过化学修饰等过程制成不同的头孢类产品。与化学合成药品相比，这类抗生素产品纯度较低，且该类

图 3 原料药碱破坏溶液 LC-MS 检测图液离子流图；B：碱破坏液紫外检测图；C：0.91min 处离子流信息；息；E：2.22min 处离子流信息；F：3.65min 处离子流信息；G：5. 2图 4 碱破坏溶液杂质形成示意图表 1 碱破坏溶液检测图中相应保留时间物质的分子量编号 1 2 3 4保留时间（min） 1.64 2.22 3.65 5.21分子离子峰 431.23 431.04 473.31 473.06含量百分比 6.8% 2.3% 84.5% 1.2%孢硫脒原料溶解于 0.1mol/L 的碳酸氢钠溶液反应 1h 后，可检

【参考文献】

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1 彭洁;洪建文;肖慧;罗嘉琳;陈欣;;HPLC法测定注射用头孢硫脒有关物质[J];中国抗生素杂志;2015年11期

2 汪闻平;魏敏吉;;头孢硫脒在小鼠的药动学研究[J];中国抗生素杂志;2015年05期

3 刘永迨;腾洪松;;头孢硫脒所致不良反应文献概述[J];中国药物滥用防治杂志;2015年01期

4 杨少松;陈崇泽;陈晓;陈晨钟;林茂;;头孢硫脒致84例不良反应回顾性分析[J];西北药学杂志;2015年01期

5 李洁云;顾觉奋;;第5代头孢菌素类抗生素的研究进展和市场动态[J];药学进展;2014年10期

6 姚柳端;金国有;刘晓红;刘学斌;;头孢菌素母核双键异构化的研究进展[J];中国医药工业杂志;2014年10期

7 曲桂霞;钟敏;杨义;;头孢硫眯对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的敏感性监测与分析[J];黑龙江科学;2014年08期

8 管进超;;探讨应用头孢硫脒在防治革兰阳性菌烧伤感染中的作用[J];中国实用医药;2014年20期

9 郭泽琴;霍佳丽;王建华;吴志军;;β-内酰胺类抗生素质谱裂解机理研究[J];质谱学报;2014年01期

10 王易;再努然·沙力;;头孢硫脒应用小儿急性细菌性呼吸道感染治疗的临床护理研究[J];中外医学研究;2013年26期

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1 陈启立;头孢菌素类仿制药的杂质谱研究[D];北京协和医学院;2016年

2 钱建钦;β-内酰胺类抗生素及其杂质的质谱裂解规律研究和毒性预测与评价[D];北京协和医学院;2014年

本文编号：2742789