头孢克洛缓释片质量一致性评价

发布时间：2020-07-21 07:21

【摘要】：仿制药质量与疗效一致性评价是现阶段国内医药产业的研究热点,也是整个社会关注焦点。我国是仿制药大国,但不是强国,仿制药质量参差不齐,严重影响临床用药安全性与有效性。部分复杂制剂,如对处方工艺要求更高的缓释制剂,其质量问题尤为突出。本课题选取头孢克洛缓释片作为质量一致性评价研究对象,寻找复杂制剂中仿制药与原研药疗效差异的可能原因,以寻求把控关键质量属性,帮助生产企业发现问题、解决问题,提高仿制药临床使用安全性、有效性。主要研究内容如下:在考察各国药典方法的基础上,新建了分离度更好的有关物质测定方法,并进行了方法学验证。利用UPLC-QTOF(超高效液相三重四极杆飞行时间质谱,以下简称UPLC-QTOF)法分离鉴定药物在强降解条件下产生的含量较高的11个杂质,推测其可能的裂解规律和化学结构。此外对原辅料相容性与包装材料进行考察,结果提示原料与辅料相容性较好,药品包装材料对于减少杂质生成具有不可或缺的作用,未避光时杂质在第10天平均增长0.5%,增长较明显,建议采用避光包装。建立了能区分不同处方工艺的释放度方法,为生产企业筛选出可能与原研药等效的处方工艺提供了重要的便捷方法,提高了研发效率,节省了研发成本,推动了上市速度。此外通过在三种pH释放介质中对头孢克洛缓释片的释放行为进行研究,并与原研药的释放曲线进行相似性比较分析,筛选出与原研药体外释放行为相似的A企业新处方工艺,在三种介质中f_2分别为63、75、81。同时对其他企业的头孢克洛缓释片进行相似性分析,结果表明三家企业f_2因子小于50,与原研不相似。通过GastroPlus~(TM)模拟软件,利用文献中体内药动学数据,建立了头孢克洛系列体内吸收模型,并通过验证。筛选出可能与体内行为具有相关性的释放度条件,并基于该释放条件下的释放曲线和GastroPlus~(TM)模型推测不同企业头孢克洛缓释片与原研药的生物等效性和在胃肠道中的吸收情况。该计算机模拟得到A企业新工艺药品、B企业药品的预测结果与实测结果的拟合度(R~2)分别为0.98、0.96;拟合误差(RMSE)分别为0.27、0.40,进一步验证二者与原研药具有可能生物等效性。同时该模拟结果表明头孢克洛的主要吸收部位为肠道,其吸收值约占43.2%。对比上述模拟结果和相关文献报道,头孢克洛缓释片的主要吸收部位为肠道,故对国内市场上的头孢克洛缓释片在模拟肠道环境(pH 6.8)中的释放行为进行研究,并与原研药的释放行为进行比较。结果表明A企业新工艺药品、B企业药品与原研药在能在pH 6.8的介质中维持较高的药物浓度,从模拟药效发挥角度进一步验证A企业新工艺药品与原研药可能具有生物等效性,同时提示处方工艺对药物释放和药效发挥影响很大,各仿制企业仍需加强对原研药工艺的研究,提高仿制药质量。最后通过考察A企业新工艺药品和原研药在beagle犬体内的药代动力学特性,评价其生物等效性,得到主要参数结果分别为:A企业新工艺药品的T_(max)为(3.7±1.2)h,C_(max)为(17.6±5.2)μg/mL,AUC_(last)为(71242.7±16503.0)μg/L·h;原研药的T_(max)为(3.2±0.8)h,C_(max)为(19.1±6.4)μg/mL,AUC_(last)为(70839.9±16832.5)μg/L·h,各参数可信区间均在等效区间80.00%-125.00%以内。结果从动物体内吸收、分布、代谢角度再次验证A企业新工艺药品可能与原研药具有生物等效性。通过杂质谱、体外释放、计算机模拟以及动物体内生物等效性等多维角度研究,综合评价筛选出与原研药质量和疗效一致可能性最大的仿制药新工艺,为提高其临床人体生物等效性试验通过率提供了快捷、有效的技术手段和重要保障。
【学位授予单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O657.63;TQ465
【图文】：

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图 2.1 杂质混标色谱图A：pH 优化前 B：pH 优化后Fig.2.1 Chromatogram of mixed impuritiesA: before optimizing on pH B: after optimizing on pH梯度优化前后的碱破坏样品色谱图如图 2.2 所示。 B A

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浙江工业大学硕士学位论文第二章杂质谱研究 2.3.1.2 缓冲盐浓度的选择现行标准中流动相缓冲盐是浓度为 0.05 mol/L 的磷酸二氢钠溶液，用碱破坏样品，考察浓度分别为 0.00 mol/L、0.02 mol/L 和 0.05 mol/L 的磷酸二氢钠溶液对碱破坏样品溶液中杂质分离效果的影响。色谱图如图 2.3 所示。可见缓冲盐浓度对峰形有所影响，且无磷酸盐时出峰过慢，故仍采用原标准中的浓度。A

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