新型HDACIs和氨基二硫代甲酸酯类化合物的结构设计合成及其抗肿瘤活性的研究

发布时间：2020-09-07 16:08

　　 中国癌症死亡率高于全球平均水平17%,肿瘤治疗药物仍然存在靶标性差,毒副作用大的问题。随着研究者对分子生物学研究的不断深入,靶向型抗癌药物和天然抗癌药物因其毒副作用小而备受喜爱。其中靶向性药物中组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)是目前研究的热点,而莱菔硫烷和莱菔素是目前人们发现的防癌和抗癌效果最好的天然产物之一,在进入体内后,它们的异硫氰酸酯基团会与含巯基的氨基酸反应变为稳定的氨基二硫代甲酸酯。有研究表明氨基二硫代甲酸酯基团具有广泛的生物活性,包括较好的肿瘤预防和抗肿瘤活性。所以,本课题首先设计合成出了不同类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂类化合物,包括羟肟酸类,邻苯二胺类和酰胺类三大类,希望筛、选出抑癌效果最佳的化合物类型。天然药物SFA和SFE的结构改造,.期待得到性质更加稳定,抗癌效果明显的抗癌药物。其次,通过癌细胞抑制实验,发现氨基二硫代甲酸酯类化合物中大多数化合物都比参比药物SFA和SFE显示出更高的抗癌活性,尤其对SMMC-7721癌细胞的抑制效果最佳,其中莱菔素衍生物R114,R115的IC50值为5.31和5.66(SFE的IC50为6.41)。莱菔硫烷衍生物W115,W120的IC50值为6.09和6.12(SFA的IC50为7.87)。进一步单克隆实验和细胞凋亡实验结果都证明R114和R115和W120对人肝癌细胞SMMC-7721的转移和扩散都有着很好的抑制效果。细胞周期实验结果表明R114,R115和W120将癌细胞SMMC-7721抑制在G2/M期,W115抑制在G0/G1期。其中R114和W115是本课题筛选出的针对抑制SMMC-7721癌细胞最具潜力的药物。
【学位单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：O621.3;TQ460.1
【部分图文】：

而组蛋白修饰影响细胞周期，分化和细胞生长的基因表达，基因表达的改变导致表观逡逑遗传的畸变是癌症发生的主要原因［１２］［｜３］。一般情况下，基因正常转录过程中组蛋白逡逑的乙酰化修饰如图１．１中的Ａ图（由ＤＮＡ围绕组蛋白Ｈ２Ａ，邋Ｈ２Ｂ，邋Ｈ３和Ｈ４两个拷逡逑？贝组成的核小体结构）所示。通过增加组蛋白乙酰化，大大降低了组蛋白对ＤＮＡ模逡逑板的亲和性，改变核小体结构，促进了转录因子与核小体ＤＮＡ的结合，相反，ＨＤＡＣ逡逑通过切割乙酰基来催化脱乙酰化，导致核苷酸完整性收紧，这导致更紧密的核小体结逡逑构，限制转录因子的进入，在正常细胞中，组蛋白乙酰化与区乙酰化的过程是由ＨＡＴ逡逑和ＨＤＡＣ共同调控的，使得其一直保持在动态平衡状态【１？Ｇ］。在人体中，目前发现的逡逑ＨＤＡＣ家族有１８种ＨＤＡＣ酶，分为四大类（Ｉ，ＩＩａ／ＩＩｂ，邋ＩＩＩ，邋ＩＶ），一类ＨＤＡＣｓ包括逡逑ＨＤＡＣ１、２、３邋和邋８，二类邋ＨＤＡＣｓ邋有两个亚型：ＩＩａ邋（ＨＤＡＣ４－５，７邋和邋９邋组成）和ｎｂ逡逑（ＨＤＡＣ６和１０）

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【参考文献】

相关期刊论文 前2条

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2 管晓翔;陈龙邦;;组蛋白乙酰化修饰在基因表达调控中的作用机制[J];中华肿瘤防治杂志;2007年04期

相关博士学位论文 前2条

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相关硕士学位论文 前2条

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本文编号：2813557