偕二氟烯烃C-F键的选择性烷基化、氰基化、硼酯化反应研究

发布时间：2020-11-22 01:30

　　 含氟烯烃在医药、农药、材料以及有机合成中有着广泛的应用。而偕二氟烯烃由于烯烃上两个氟原子的强吸电子效应使其表现出独特的反应活性。近几年来,以偕二氟烯烃作为底物,通过C-F键的断裂或活化,来构建结构新颖多样的单氟烯烃的新反应也不断涌现。本论文以选择性断裂偕二氟烯烃其中一个C-F键为研究对象,分别与有机锌试剂、苯乙腈、频那醇联硼酸酯(B2pin2)反应,通过反应条件的筛选与优化,在温和条件下,高选择性地实现偕二氟烯烃C-F键的烷基化反应、氰基化反应、硼酯化反应,合成了三个系列含烷基、氰基、硼酸酯基的单氟烯烃。另外,我们还对唑类、酚类化合物的氰甲基化反应进行了研究。1.单氟烯烃在医药、农药领域应用广泛。在第二章中,偕二氟烯烃与烷基有机锌试剂(Me2Zn/Et2Zn)反应,在NiC12(dppp)/LiCl/Et20/rt体系中,成功实现了偕二氟烯烃其中一个C-F键的选择性烷基化,以较高收率得到16个结构新颖的(Z)-2-烷基-2-氟-苯乙烯基化合物。该反应不仅避免了 Kumada-type反应只能得到双烷基取代产物的缺点,还能选择性地得到单一的(Z)-式构型产物。2.氰基因其强极性、强吸电子性、可以作为氢键受体等特性,在药物设计合成中广为应用。在第三章中,我们以苯乙腈作为氰基化试剂,在空气中,tBuOLi作用下顺利实现偕二氟烯烃的选择性氰基化反应,以中等到较好收率得到25个含氟丙烯腈类化合物,且大部分为单一的(E)-式构型。该反应体系温和,官能团耐受性好,避免使用剧毒性的NaCN、KCN等试剂。该反应机理可能涉及苯乙腈C-H键的有氧氧化以及氰基负离子对偕二氟烯烃的加成-消除过程。为了验证所合成的含氟丙烯腈类化合物的化学转化能力,我们将含氟丙烯腈类化合物进行了进一步的衍生。其中(E)-B3m经过一步Heck-type反应可以得到抗肿瘤活性分子CC-5079的氟取代类似物(Z)-B10,初步活性测试表明,(Z)-B10对白血病K562细胞具有较好抑制作用。3.硼酸酯类化合物,由于它们优异的稳定性、反应性能和官能团容忍性,是近几年来有机合成的焦点。在第四章中,我们以B2pin2为硼酸酯来源,在CuOAc/Xantphos/tBuONa/DMF体系下成功实现偕二氟烯烃的选择性硼酯化反应,以中等到较好收率得到20个结构新颖的(Z)-含氟乙烯基硼酸酯类化合物。该反应体系对单氟烯烃同样适用,且无论单氟烯烃的构型是(E)-式还是(Z)-式,都能以较好收率得到4个(E)-苯乙烯基硼酸酯类化合物。我们推测反应机理涉及Cu-B复合物对含氟烯烃双键的插入以及Cu-F消除。将目标产物(Z)-氟乙烯基硼酸酯进行后续衍生,可得到(Z)-单氟烯烃、杂卤代烯烃,并可通过Suzuki-type反应得到结构多样的三取代单氟烯烃,化合物中的C-F键也可以进一步转化,用以构建新的C-C键与C-N键。4.氰甲基基团(-CH2CN)在天然产物与药物中广泛存在。在第五章中,我们以乙腈作为氰甲基化试剂,在NaH、全氟碘代丁烷的作用下成功实现唑类、酚类化合物的氰甲基化反应,以较高收率得到10个结构新颖的N-氰甲基化产物和10个O-氰甲基化产物。该反应体系温和,乙腈既是氰甲基化试剂又是溶剂且不需要预官能团化。根据初步的自由基抑制实验以及关键中间体ICH2CN的检测实验,我们认为反应过程涉及全氟烷基自由基的产生及自由基诱导下乙腈的C-H键活化。最后,我们对部分目标化合物进行细胞毒性测试,结果表明,D3h对Hela细胞具有较好抑制活性。
【学位单位】：华东理工大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：O621.251
【部分图文】：

１９５６年，抗代谢药物５－氟尿嘧啶的首次合成，标志着含氟药物开始迈向历史舞台。??伴随着有机氟化学的日益发展，新型氟化试剂陆续出现，氟原子在医药开发中的前景曰??益广阔，大量含氟医药被相继开发出来（图１．１）?１６￣７】。其中在２０１５、２０１６年批准上市的??４５种化学药物中，含氟药物就占到１２种％。??综上所述，有机氟化物应用广泛，但又不能从自然界中方便地获得，这就使得如何??高效有选择性地在化合物中引入氟原子以及含氟基团成为研究的热点与难点。另一方面，??Ｃ－Ｆ键的键能高达４５６？４８６?ｋＪ／ｍｏｌ，对光、热、电及化学稳定性高；氟原子独特的物理??化学性质，使Ｃ－Ｆ键在过渡金属催化下通过氧化加成－还原消除来发生偶联反应比较困??难。因此，通过Ｃ－Ｆ键的断裂反应（特别是Ｃ－Ｆ键的选择性官能团化反应）来实现有??机氟化合物的化学修饰存在一定挑战。所以，Ｃ－Ｆ键的活化及官能团化是有机氟化学研??究的又一个重难点｜８］。近年来

１９５６年，抗代谢药物５－氟尿嘧啶的首次合成，标志着含氟药物开始迈向历史舞台。??伴随着有机氟化学的日益发展，新型氟化试剂陆续出现，氟原子在医药开发中的前景曰??益广阔，大量含氟医药被相继开发出来（图１．１）?１６￣７】。其中在２０１５、２０１６年批准上市的??４５种化学药物中，含氟药物就占到１２种％。??综上所述，有机氟化物应用广泛，但又不能从自然界中方便地获得，这就使得如何??高效有选择性地在化合物中引入氟原子以及含氟基团成为研究的热点与难点。另一方面，??Ｃ－Ｆ键的键能高达４５６？４８６?ｋＪ／ｍｏｌ，对光、热、电及化学稳定性高；氟原子独特的物理??化学性质，使Ｃ－Ｆ键在过渡金属催化下通过氧化加成－还原消除来发生偶联反应比较困??难。因此，通过Ｃ－Ｆ键的断裂反应（特别是Ｃ－Ｆ键的选择性官能团化反应）来实现有??机氟化合物的化学修饰存在一定挑战。所以，Ｃ－Ｆ键的活化及官能团化是有机氟化学研??究的又一个重难点｜８］。近年来

酚甲醚的单氟烯烃类似物可以作为东方果实蝇的潜在引诱剂１１７１，合成得到的３个丁香酚??甲醚的单氟烯烃类似物丨－１〇、丨－１１、丨－１２，在对东方果蝇吸引力试验中，均表现出相似的??活性且较丁香酚甲醚类化合物更加有效（图１．６）。??：：？＾Ｆ?：ＸＴＴ??ＭＯ?Ｍ１?Ｍ２??图１．６单氟烯烃取代的丁香酚甲醚类似物??Ｆｉｇ．?１．６?Ｍｏｎｏｆｌｕｏｒｏ?ａｎａｌｏｇｓ?ｏｆ?ｅｕｇｅｎｏｌ?ｍｅｔｈｙｌ?ｅｔｈｅｒ??在医药领域，含氟烯烃类化合物有多种生物学应用，包括可应用于亲和力研究、构??象研宄、酶抑制作用研宄，并且可以用于提高生物活性与生物利用度等。而该类化合物??的药理活性主要包含抗癌、抗菌、抗ＨＩＶ、抗糖尿病等。??多肽是一类用于人类疾病治疗的候选药物，而含氟烯烃作为酰胺键的电子等排体，??常被应用到药物的研宄开发中。１９９０年，Ａｌｌｍｅｎｄｉｒｉｇｅｒ［１８］等人开创性地合成出Ｇｌｙ－??Ｈ；［（Ｚ）ＣＦ＝ＣＨ］－Ｇｌｙ（Ｉ－１３）和外消旋的?Ｐｈｅ－Ｖ［（Ｚ）ｏｒ（￡）ＣＦ＝ＣＨ］－Ｇｌｙ?这两类二肽模拟类似物。??１９９５年，Ｂａｒｔｌｅｔｔ将含氟烯烃作为肽的生物电子等排体，合成得到一系列氟取代的三肽??类似物１－１４［１９１，并对此类化合物与嗜热菌锌肽酶的结合方式进行了研究，虽然只有中等??强度的抑制作用，但此类化合物在结构研究中有重要意义（图１．７）。??Ｐｈｅ－＾ＫＺＪＣＦ＾Ｈｊ－Ｇｌｙ??Ｍ３?１－１４??图１．７部分含氟烯烃的类肽化合物??Ｆｉ
【参考文献】

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1 廖富民;余金生;周剑;;三或四取代单氟烯烃的高立体选择性合成研究进展[J];有机化学;2017年09期

2 刘媛媛;张万斌;;铜催化烯烃的不对称加成硼化反应研究进展[J];有机化学;2016年10期

3 吴姗姗;苗文科;王婷婷;方建新;;含吡啶甲基苯基醚结构的氰基丙烯酸酯类化合物的合成及除草活性研究[J];有机化学;2015年07期

4 钟世华;王春凤;宋青霞;范明亮;刘兵玉;危冬梅;刘建兵;;2-氰基-3-取代丙烯酸(2-乙氧基乙基)酯的合成及除草活性[J];有机化学;2014年11期

5 张霁;金传飞;张英俊;;含氟药物研究进展和芳(杂)环氟化及N(n=1,2,3)氟甲基化新方法[J];有机化学;2014年04期

6 王江;柳红;;氰基在药物分子设计中的应用[J];有机化学;2012年09期

7 王龙根,王凤云,刁亚梅,倪珏萍,韦萍;2-氰基-3-取代氨基-3-(2-甲基苯基)丙烯酸乙酯的合成和杀菌活性[J];有机化学;2005年10期

8 肖吉昌,陈庆云;Reaction of Imidazole Anions with Difluorodiiodomethane and Their Products Conversion in Sulfinatodehalogenation System[J];Chinese Journal of Chemistry;2003年10期

本文编号：2893901