1,2,4-三唑-3-硫醚衍生物的合成、晶体结构与神经氨酸酶抑制活性

发布时间：2021-04-08 05:04

　　设计并合成了一系列1,2,4-三唑-3-硫醚衍生物,目标化合物的化学结构经¹H NMR、¹³C NMR、质谱和元素分析确证;采用单晶X射线衍射法测定了（E）-4-（4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基）-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-丙硫醚（1c）的晶体结构.目标化合物体外神经氨酸酶（Neuraminidase, NA, H1N1）抑制活性测试结果表明,大部分化合物1具有较好的NA抑制活性,其中（E）-4-（4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基）-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-乙硫醚（1b）和1c的NA抑制活性最佳,其IC50值分别为（6.86±2.08）和（9.1±1.56）μg/m L. 

【文章来源】：有机化学. 2020,40(08)北大核心SCICSCD

【文章页数】：9 页

【部分图文】：

1,2,4-三唑硫酮(硫醇或硫醚)衍生物

1,2,4-三唑硫酮(硫醇或硫醚)衍生物除具有以上生物活性外,还具有良好的NA抑制活性,本课题组[30]在前期研究中,通过骨架跃迁方法设计并合成了一系列1,2,4-三唑-3-硫酮衍生物,大部分具有良好的神经氨酸酶(H1N1)抑制活性,其中活性最好的化合物E和F(图1)的IC50值分别为(14.97±0.70)和(14.68±0.49)μg/m L.通过分子对接分析发现,化合物E与NA (PDA entry:3TI6)的活性空腔有两个作用位点,一个是苯环上的4-OH-3-OCH3类似于奥司他韦羧酸的羧基,能与Arg118,Arg292和Arg371形成多个氢键作用,另一个是1,2,4-三唑环上的两个氮原子与Glu119具有氢键作用(图2).为进一步提高该类化合物与NA活性位点的结合能力,本工作在化合物E的基础上,将硫酮转变为硫醚,通过引入疏水性基团增加分子与靶点的疏水作用.因此在目标分子的R位置引入不同的烷基和芳基,探究取代基的大小、位阻和极性对NA抑制活性的影响,设计并合成了11个新型1,2,4-三唑硫醚亚胺衍生物;然后从中筛选出活性较佳的2个化合物,将其N=C还原成NH—CH,增大分子的柔性,设计合成了2个新型1,2,4-三唑硫醚胺类衍生物(Scheme 1),考察化合物刚性与柔性对活性的影响,并对所有目标化合物体外NA抑制活性进行评估.目标化合物的合成路线见Scheme 2.

(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-丙硫醚(1c)单晶体结构如图3所示,氢键如图4所示.图3 化合物1c的单晶结构图

【参考文献】：
期刊论文
[1]新型含1,2,4-三唑环结构的吡唑肟醚化合物的合成及其生物活性[J]. 王誉蓉,郑丹丹,王杨,叶浩,姚炜,丁颖,顾海鹰,冯霞,李玲,戴红.  有机化学. 2019(07)
[2]2-位官能团化合成2-取代苯并噻唑的研究进展[J]. 戴小强,朱亚波,汪洲洋,翁建全.  有机化学. 2017(08)
[3]新型含嘧啶环结构的1,3,4-噻二唑硫醚类化合物的合成及生物活性[J]. 李倩梅,庞凯胜,赵建平,刘幸海,翁建全.  有机化学. 2017(04)
[4]新型含吡唑的三唑硫醚类化合物的合成与生物活性研究[J]. 翟志文,汪乔,沈钟华,谭成侠,翁建全,刘幸海.  有机化学. 2017(01)



本文编号：3124904