大分子在本体及受限环境中折叠行为研究
发布时间：2021-08-07 13:29
许多天然蛋白质分子能够自发折叠到其天然态结构,而有些蛋白质分子的正确折叠需要分子伴侣的协助。然而分子伴侣协助蛋白质分子折叠机制仍不十分清楚。蛋白质分子序列决定其折叠路径和结构,而半柔性均聚物如何折叠以及其与蛋白质分子折叠行为的差异需进一步阐明。本论文我们主要开展两个方面的工作:（1）分子伴侣素对一些折叠受挫蛋白质分子折叠行为的影响;（2）半柔性均聚物折叠热力学和动力学行为。（1）本章使用db模型和db+MJh?模型对比地研究了不同受限腔尺寸下蛋白质分子Im7,Im9与A39V/N53P/V55L Fyn SH3结构域蛋白的折叠行为。随着受限腔尺寸的减小,非自然态疏水相互作用增强,尤其在解折叠态更为明显。强的非自然态疏水相互作用导致解折叠态稳定性升高。在简单受限时采用db+MJh?模型时稳定性与速率增加程度均小于使用db模型得到的结果,特别是Im7,在零变性剂浓度条件下,受限作用还会使其折叠速率降低。错误折叠中间体含量随着受限尺寸的减小而增加。若底物蛋白与受限腔之间存在相互作用,三条蛋白的折叠稳定性均会随相互吸引作用的增强而减小。折叠速率也与吸引相互作用强度相关。空间受限以及与受限腔之间...
【文章来源】：西北大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：88 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
漏斗状能量景观图
底物蛋白的整个过程中，一直与其相互作用，这种情况下底物蛋白仍能高效的折叠至其功能态结构。以下针对分子伴侣这两种类型分别选择出一种代表性例子，简述其调节底物蛋白折叠的机制。（1）分子伴侣 GroEL/ES 促进底物蛋白折叠机制细菌中的分子伴侣GroEL/ES是迄今为止研究最广泛的一种分子伴侣[29, 30, 31, 32, 334, 35, 36, 37]。作为一种基础的蛋白质分子，GroEL/ES 可以协助大约 10%的细菌蛋白折叠。从结构上来看，GroEL（PDB code：1GRL）是有两个背靠背堆积的~800kDa 的环状结构组成，每个环状结构都由七个~57kDa 的结构域组成，如图 1-2 所示，图 1-2a是 GroEL 的俯视结构，图 1-2b 是 GroEL 侧面的结构。在结构上 GroEL 分为三个部分，分别是顶端（Apical Domain）、中部（Intermediate Domain）与赤道域（EquatoriaDomain）。暴露很多疏水氨基酸残基的 GroEL 环顶端，可以与 GroEL 的协同分子伴侣（co-chaperone）GroES 相互连接，GroES 像盖子一样盖在环顶端，从而形成一个封闭的受限腔，而中部与赤道域在底物蛋白折叠过程中有着重要的作用。
速连接在 GroEL 一个环上（cis，在这个过程中，长程的静电相互作用也有助于底物蛋白的快速连接）。继而 7 个 ATP 分子连接在赤道域上，与底物蛋白相连的环结构发生转变，内部空腔体积变大，底物蛋白被转移至环内部，环上端暴露出可与 GroES相连接的位点。GroES 连接到 GroEL 环上时，就会形成一个封闭的受限腔，同时未成功折叠底物蛋白被释放在受限腔内，这样避免了与其他蛋白质分子的连接聚集，就可以通过构象的转变到达折叠态。接下来 ATP 分子在顺式环内（cis）水解，生成 7个 ADP 分子并释放能量，释放的能量被底物蛋白吸收，以用来翻越能垒，到达解折叠态，并正确折叠。生成的 ADP 分子连接在未被占据的另一个反式环上（trans），释放的能量，导致 GroES 释放，底物蛋白被释放。若释放的底物蛋白已折叠至其功能态结构，则循环结束；若释放的底物蛋白仍未正确折叠，则会被 GroEL的反式环（trans）重新捕获，新的循环重新开始。在新循环中，原来的反式环（trans）变成了有折叠活性的顺式环（cis），被释放的底物蛋白经历数次这样的过程，直至正确折叠。
本文编号：3327881
【文章来源】：西北大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：88 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
漏斗状能量景观图
底物蛋白的整个过程中，一直与其相互作用，这种情况下底物蛋白仍能高效的折叠至其功能态结构。以下针对分子伴侣这两种类型分别选择出一种代表性例子，简述其调节底物蛋白折叠的机制。（1）分子伴侣 GroEL/ES 促进底物蛋白折叠机制细菌中的分子伴侣GroEL/ES是迄今为止研究最广泛的一种分子伴侣[29, 30, 31, 32, 334, 35, 36, 37]。作为一种基础的蛋白质分子，GroEL/ES 可以协助大约 10%的细菌蛋白折叠。从结构上来看，GroEL（PDB code：1GRL）是有两个背靠背堆积的~800kDa 的环状结构组成，每个环状结构都由七个~57kDa 的结构域组成，如图 1-2 所示，图 1-2a是 GroEL 的俯视结构，图 1-2b 是 GroEL 侧面的结构。在结构上 GroEL 分为三个部分，分别是顶端（Apical Domain）、中部（Intermediate Domain）与赤道域（EquatoriaDomain）。暴露很多疏水氨基酸残基的 GroEL 环顶端，可以与 GroEL 的协同分子伴侣（co-chaperone）GroES 相互连接，GroES 像盖子一样盖在环顶端，从而形成一个封闭的受限腔，而中部与赤道域在底物蛋白折叠过程中有着重要的作用。
速连接在 GroEL 一个环上（cis，在这个过程中，长程的静电相互作用也有助于底物蛋白的快速连接）。继而 7 个 ATP 分子连接在赤道域上，与底物蛋白相连的环结构发生转变，内部空腔体积变大，底物蛋白被转移至环内部，环上端暴露出可与 GroES相连接的位点。GroES 连接到 GroEL 环上时，就会形成一个封闭的受限腔，同时未成功折叠底物蛋白被释放在受限腔内，这样避免了与其他蛋白质分子的连接聚集，就可以通过构象的转变到达折叠态。接下来 ATP 分子在顺式环内（cis）水解，生成 7个 ADP 分子并释放能量，释放的能量被底物蛋白吸收，以用来翻越能垒，到达解折叠态，并正确折叠。生成的 ADP 分子连接在未被占据的另一个反式环上（trans），释放的能量，导致 GroES 释放，底物蛋白被释放。若释放的底物蛋白已折叠至其功能态结构，则循环结束；若释放的底物蛋白仍未正确折叠，则会被 GroEL的反式环（trans）重新捕获，新的循环重新开始。在新循环中，原来的反式环（trans）变成了有折叠活性的顺式环（cis），被释放的底物蛋白经历数次这样的过程，直至正确折叠。
本文编号：3327881
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