蛋白质结构的“限域下最低能量结构片段”假说与蛋白质进化的“石器时代”
发布时间：2021-08-28 07:09
蛋白质折叠问题被称为第二遗传密码,至今未破译;蛋白质序列的天书仍然是"句读之不知,惑之不解"。在最近工作的基础上,我们提出了蛋白质结构的"限域下最低能量结构片段"假说。这一假说指出,蛋白质中存在一些关键的长程强相互作用位点,这些位点相当于标点符号,将蛋白质序列的天书变成可读的句子（多肽片段）。这些片段的天然结构是在这些强长程相互作用位点限域下的能量最低状态。完整的蛋白质结构由这些"限域下最低能量结构片段"拼合而成,而蛋白质整体结构并不一定是全局性的能量最低状态。在蛋白质折叠过程中,局部片段的天然结构倾向性为强长程相互作用的形成提供主要基于焓效应的驱动力,而天然强长程相互作用的形成为局部片段的天然结构提供主要基于熵效应的稳定性。在蛋白质进化早期,可能存在一个"石器时代",即依附不同界面（比如岩石）的限域作用而稳定的多肽片段先进化出来,后由这些片段逐步进化（包括拼合）而成蛋白质。
【文章来源】：物理化学学报. 2020,36(01)北大核心SCICSCD
【文章页数】：10 页
【部分图文】：
对蛋白质结构稳定性起重要作用的长程相互作用
虽然蛋白质中的片段作为独立的多肽时常常是没有结构和活性的，但实验发现，一些蛋白质中的片段可以嫁接到另一个完全不同的蛋白质骨架上，并保持其原来的结构和功能。最典型的例子就是蛋白质的环区嫁接。比如，RNase A和血管生成素Angiogenin各有一个环区，如果将RNase A的环区嫁接到Angiogenin的环区位置，得到的新蛋白质则具有RNase A的活性42；反之，把Angiogenin的环区嫁接到RNase A的环区位置，得到新蛋白质则具有Angiogenin的活性(见图2a,b)43。同样，抗体中的CDR环区也可以嫁接到其他骨架上，使得到的新蛋白质具有和原抗体一样的抗原识别功能44。近年来，蛋白质环区的嫁接已经成为蛋白质工程的一个重要手段，而常用来嫁接环区的骨架蛋白(包括?-barrel,Helix-bundle,Kunitz结构域，Knottins等)都具有特别稳定的长程作用45,46。如果说，将一个蛋白质的片段嫁接到另一个蛋白质骨架上后，仍然存在蛋白质“上下文”影响的话，那么我们最近将天然抗体的CDR环区嫁接到金纳米粒子表面制成人工纳米抗体的工作则明确否定了蛋白质序列“上下文”存在的必要性(见图2c,d)4。
基于我们金抗体工作和前面提出的“限域下最低能量结构片段”假说，我们认为，在蛋白质进化的早期可能存在一个“石器时代”。在这一时期，独立时没有稳定结构和功能的短肽可以通过固定在各种表界面上(比如“石头”(各种岩石或原始汤中的微粒甚至纳米颗粒)、微乳囊泡等，而且某些岩石还可能对氨基酸和多肽的合成起到催化作用)，依靠表界面的限域作用而获得稳定的结构和功能。即，首先进化出蛋白质的片段(“限域下最低能量结构片段”)，但这些片段不是独立存在的。从某种意义上，“石器时代”的蛋白质相当于半无机半有机的杂合蛋白质；而在下一步进化中，这些短肽可以逐步进化变长，同时也可以通过依附在同一界面上的多个“限域下最低能量结构片段”的组合形成具有更复杂结构和功能的杂合蛋白；在最后阶段，长链蛋白质脱离依附的介质，走出“石器时代”(如图3所示)。原始地球含硫的气氛(H2S,SO2等)使得合成含巯基的氨基酸(比如半胱氨酸)是非常可能的。事实上，运用现代分析技术重新分析Miller加入H2S后的模拟原始地球环境实验的样品，发现存在多种含硫氨基酸64。而单质金是自然界天然存在的一种“石头”。所以含巯基的氨基酸可以以Au―S键(键能约为125 kJ·mol-1)与金表面结合。也就是说，在原始地球上，以金抗体类似的形成短肽-金(或者其他表界面)形式的具有稳定结构和蛋白质功能的杂合蛋白质是可能的。另外，由于二硫键的键能(约为250 kJ·mol-1)与两个Au―S键的键能相当，使得在同一个金表面的多个多肽片段在一定条件下形成二硫键而脱离金表面成为可能，从而进一步进化出独立的具有结构和功能的原始蛋白质。
【参考文献】：
期刊论文
[1]OmpT在Tween-20胶束中折叠的单分子研究（英文）[J]. 卜佩璇,何晨晖,赵新生. 物理化学学报. 2019(05)
[2]小热休克蛋白MjHSP16.5对多肽纤维生长的抑制及对成熟纤维的解聚作用[J]. 曹傲能,汪蔚学,宇文泰然,邓巍,来鲁华. 物理化学学报. 2010(07)
[3]小分子热休克蛋白Mj HSP16.5的分级变性[J]. 王铮,赖兵,曹洁,李竹,瞿丽丽,曹傲能,来鲁华. 物理化学学报. 2008(10)
[4]古细菌RNase HⅡ与金属离子结合的热力学研究[J]. 赖兵,李颖,曹傲能,来鲁华. 物理化学学报. 2001(10)
[5]蛋白质全新设计的现状和展望[J]. 曹傲能,来鲁华,唐有祺. 生物化学与生物物理进展. 1998(03)
本文编号：3368056
【文章来源】：物理化学学报. 2020,36(01)北大核心SCICSCD
【文章页数】：10 页
【部分图文】：
对蛋白质结构稳定性起重要作用的长程相互作用
虽然蛋白质中的片段作为独立的多肽时常常是没有结构和活性的，但实验发现，一些蛋白质中的片段可以嫁接到另一个完全不同的蛋白质骨架上，并保持其原来的结构和功能。最典型的例子就是蛋白质的环区嫁接。比如，RNase A和血管生成素Angiogenin各有一个环区，如果将RNase A的环区嫁接到Angiogenin的环区位置，得到的新蛋白质则具有RNase A的活性42；反之，把Angiogenin的环区嫁接到RNase A的环区位置，得到新蛋白质则具有Angiogenin的活性(见图2a,b)43。同样，抗体中的CDR环区也可以嫁接到其他骨架上，使得到的新蛋白质具有和原抗体一样的抗原识别功能44。近年来，蛋白质环区的嫁接已经成为蛋白质工程的一个重要手段，而常用来嫁接环区的骨架蛋白(包括?-barrel,Helix-bundle,Kunitz结构域，Knottins等)都具有特别稳定的长程作用45,46。如果说，将一个蛋白质的片段嫁接到另一个蛋白质骨架上后，仍然存在蛋白质“上下文”影响的话，那么我们最近将天然抗体的CDR环区嫁接到金纳米粒子表面制成人工纳米抗体的工作则明确否定了蛋白质序列“上下文”存在的必要性(见图2c,d)4。
基于我们金抗体工作和前面提出的“限域下最低能量结构片段”假说，我们认为，在蛋白质进化的早期可能存在一个“石器时代”。在这一时期，独立时没有稳定结构和功能的短肽可以通过固定在各种表界面上(比如“石头”(各种岩石或原始汤中的微粒甚至纳米颗粒)、微乳囊泡等，而且某些岩石还可能对氨基酸和多肽的合成起到催化作用)，依靠表界面的限域作用而获得稳定的结构和功能。即，首先进化出蛋白质的片段(“限域下最低能量结构片段”)，但这些片段不是独立存在的。从某种意义上，“石器时代”的蛋白质相当于半无机半有机的杂合蛋白质；而在下一步进化中，这些短肽可以逐步进化变长，同时也可以通过依附在同一界面上的多个“限域下最低能量结构片段”的组合形成具有更复杂结构和功能的杂合蛋白；在最后阶段，长链蛋白质脱离依附的介质，走出“石器时代”(如图3所示)。原始地球含硫的气氛(H2S,SO2等)使得合成含巯基的氨基酸(比如半胱氨酸)是非常可能的。事实上，运用现代分析技术重新分析Miller加入H2S后的模拟原始地球环境实验的样品，发现存在多种含硫氨基酸64。而单质金是自然界天然存在的一种“石头”。所以含巯基的氨基酸可以以Au―S键(键能约为125 kJ·mol-1)与金表面结合。也就是说，在原始地球上，以金抗体类似的形成短肽-金(或者其他表界面)形式的具有稳定结构和蛋白质功能的杂合蛋白质是可能的。另外，由于二硫键的键能(约为250 kJ·mol-1)与两个Au―S键的键能相当，使得在同一个金表面的多个多肽片段在一定条件下形成二硫键而脱离金表面成为可能，从而进一步进化出独立的具有结构和功能的原始蛋白质。
【参考文献】：
期刊论文
[1]OmpT在Tween-20胶束中折叠的单分子研究（英文）[J]. 卜佩璇,何晨晖,赵新生. 物理化学学报. 2019(05)
[2]小热休克蛋白MjHSP16.5对多肽纤维生长的抑制及对成熟纤维的解聚作用[J]. 曹傲能,汪蔚学,宇文泰然,邓巍,来鲁华. 物理化学学报. 2010(07)
[3]小分子热休克蛋白Mj HSP16.5的分级变性[J]. 王铮,赖兵,曹洁,李竹,瞿丽丽,曹傲能,来鲁华. 物理化学学报. 2008(10)
[4]古细菌RNase HⅡ与金属离子结合的热力学研究[J]. 赖兵,李颖,曹傲能,来鲁华. 物理化学学报. 2001(10)
[5]蛋白质全新设计的现状和展望[J]. 曹傲能,来鲁华,唐有祺. 生物化学与生物物理进展. 1998(03)
本文编号：3368056
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