1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物的设计、合成和生物活性研究

发布时间：2021-08-28 08:30

　　为了寻求新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物,对这些化合物在人类四种癌细胞:B-16（皮肤黑色素瘤细胞）、PC-3（人前列腺癌细胞）、U87（人原发性胶质母细胞瘤细胞）和A549（人非小细胞肺癌细胞）进行抗肿瘤活性评价.结果显示部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,尤其是5-{6-[4-（2-羟基乙基）哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸（2-甲氧基苯基）酰胺（8b）和5-{6-[4-（2-羟基乙基）哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸（4-甲氧基苯基）酰胺（8c）,对四种癌细胞都显示出较高的抗肿瘤活性,其抑制活性均优于阳性对照达沙替尼.随后对这类化合物抑制肿瘤的可能靶点开展了进一步研究. 

【文章来源】：有机化学. 2020,40(03)北大核心SCICSCD

【文章页数】：9 页

【部分图文】：

达沙替尼(a)、化合物4f(b)及8c(c)和Src激酶域的分子对接图

1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑是一类五元芳杂环化合物[1],它们具有非常广泛的生物活性,在药物化学、材料化学和有机合成中被广泛应用[2～5].例如雷特格韦(Raltegravir)[6]是一种抗逆转录病毒药物,用于治疗艾滋病;乙酰唑胺(Acetazolamide)[7]是一种碳酸酐酶抑制剂,用于治疗青光眼和癫痫发作;醋甲唑胺(Methazolamide)[8]也是一种有效的碳酸酐酶抑制剂,用于治疗慢性开角型青光眼和继发性青光眼.由于1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑骨架的广泛生物活性,其合成及活性研究受到药物化学工作者的高度重视[9].大量新型1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物被报道,并且表现出抗真菌、抗炎、抗结核、抗病毒、抗利什曼原虫寄生虫、抗惊厥、抗氧化和抗肿瘤活性[10,11].嘧啶含有两个氮原子的六元杂环,是生命体内核酸的重要组成部分[12].嘧啶衍生物具有杀虫、杀菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗癌等广谱的生物活性[13].近期多个抗肿瘤上市药物都含有嘧啶骨架结构,例如伊马替尼(Imatinib)[14]、达沙替尼(Dasatinib)[15]等.作为药物设计的“优势结构”,基于嘧啶骨架的药物分子设计已经成为寻找抗肿瘤先导化合物的有效方法[16].本文采用活性拼接原理[17],基于1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑及嘧啶类杂环化合物的抗肿瘤生物活性,设计并合成了14个未见报道的1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑联嘧啶胺类化合物.采用噻唑蓝(MTT)法,测试了目标化合物对人前列腺癌细胞PC-3、黑色素瘤细胞B-16、肺癌细胞A549和人原发性胶质母细胞瘤细胞U87的体外抑制活性,研究发现部分化合物对这四种肿瘤细胞的抑制作用优于达沙替尼.随后的作用靶点研究表明,部分化合物对肿瘤生长起很重要作用的Src激酶显示一定的抑制活性.

【参考文献】：
期刊论文
[1]苯并[h]喹啉腙类化合物的合成及生物活性研究[J]. 时蕾,徐晶晶,毕晶晶,张志国,刘统信,杨晓岚,张贵生.  有机化学. 2018(11)
[2]含1,3,4-噻二唑、硫醚、酰胺的1,3-二取代吲哚酮衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究[J]. 田坤,孟娇,甘宜远,李小琴,巫受群,陈洁,李文,漆亚云,胡伟男,王贞超,欧阳贵平.  有机化学. 2018(10)



本文编号：3368175