基于肿瘤微环境的智能响应聚肽药物递送系统以及荧光成像

发布时间：2021-11-04 14:12

　　肿瘤的诊断与治疗一直是人类科学研究的重点方向之一。而肿瘤独特的微环境对肿瘤生长,转移以及累积基因突变有着显著的影响。利用肿瘤微环境与正常组织细胞之间的差异,可以很好的提高肿瘤诊断与治疗的效果。本论文即是针对肿瘤微环境,以聚肽作为研究基础材料,结合荧光成像手段,开发新型智能响应性药物递送纳米凝胶以及新型荧光分子用于肿瘤的诊断与治疗。在本文第二章,针对肿瘤细胞内较高浓度的谷胱甘肽（GSH）,我们以含有二硫键的胱氨酸为基础,设计了 GSH还原响应的纳米凝胶。还在近红外的光敏剂IR808骨架上引入两个溴原子来提高花菁（Cyanine）染料的单线态氧量子产率。最终将光敏剂负载在纳米凝胶中。纳米凝胶在肿瘤GSH的还原作用下释放光敏剂,继而实现了细胞成像的光动力治疗性能,体外肿瘤细胞实验验证了这一结果。在第二章的基础上,设计并合成了多重肿瘤信号顺序响应的纳米药物体系,如在纳米凝胶的外层增加了针对肿瘤微酸性pHe响应的壳层以实现电荷翻转的效果。纳米凝胶外壳是2,3-二甲基马来酸酐修饰的聚赖氨酸,内核则是聚胱氨酸。纳米凝胶修饰后的酰胺基团可在pHe环境中快速断裂分解,裸露出胺基,纳米凝胶电势由负变正,提... 

【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：120 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

EPR效应，正常组织血管与肿瘤血管形态差别12

＜ｃｚｚｚ＞?ｃｚｚｒ＞?＜ｃ￣＞?＜ｃｚｉｉ＞??＃?？＊＊?，＊？＊，?．?：?％?％?－ｆ；??ｖ、＃?＊??图１．１?ＥＰＲ效应，正常组织血管与肿瘤血管形态差别１２??１．?１．３细胞内溶酶体酸性以及还原型谷胱甘肽ＧＳＨ??细胞是由各种功能复杂的细胞器有机结合在一起构成的生物体基本结构和??功能单位。对人体细胞而言，溶酶体内含多种水解酶，专为分解各种外源和内??源的大分子物质，是细胞中重要的起到消化作用的细胞器１３。溶酶体通常维持??在酸性条件，ｐＨ５左右，来保证内部的酶具备较好的活性１４。肿瘤细胞也同样??如此。此外还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽（ＧＳＳＧ）组成的巯基－双硫键转??换是人体细胞中重要的氧化还原平衡。肿瘤细胞通常具有较高的ＲＯＳ水平。为??了维持细胞内氧化还原平衡，肿瘤细胞的ＧＳＨ较正常细胞中的含量更高。肿瘤??细胞的ＧＳＨ浓度通常保持在２？Ｉ０ｍＭ，是正常细胞的数倍，血清中的１０００倍??左右１５，１６。??２??

?Ｙａｎｇ等人制备了?ＰＣＬ－ｂ－ＰＤＥＡＥＭＡ－ｂ－ＰＰＥＧＭＡ?（聚己内酯－聚甲基丙烯酸??二甲氨基乙酯－聚乙二醇甲基丙烯酸酯）三嵌段聚合物，如图１．３ａ所示。它们通?、??过自组装制备出聚合物胶束，负载化学药物阿霉素（ＤＯＸ，Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）并用??于细胞内的药物释放。其中内核由疏水性的ＰＣＬ嵌段组成负责装载疏水性药物??ＤＯＸ，次外层的ＰＤＥＡＥＭＡ含有三级胺结构，在酸性条件下可以质子化并由疏??水性转向亲水性，负责提供细胞酸性响应；最外层的ＰＰＥＧＭＡ则是亲水性的，??负责提供亲水性嵌段来制备胶束并且ＰＥＧ也可保护胶束免受体内清除作用。他??们的体外释放实验表明该胶束在酸性条件下可以促进药物释放，??Ｐｈ５．０＞Ｐｈ６．５＞ｐＨ７．４。细胞毒性实验也表明其对ＨｅｐＧ２细胞的效果优于游离的??ＤＯＸ２７。Ｐｒａｂａｈａｒａｎ等人制备了?ＰＥＧ－ｂ－ＰＢＬＡ?（聚乙二醇－聚天冬氨酸卞酯），随??后用盐酸联胼取代卞酯保护基团。他们利用ＤＯＸ的酮基与聚合物的氨基，制??备了酸响应的踪键，并引入了疏水性的ＤＯＸ，如图１．３ｂ所不。这种踪键可以??在溶酶体酸性（ｐＨ?５．０）条件下快速水解


本文编号：3475890