苦马豆素和地高辛氟代衍生物的合成与活性研究

发布时间：2024-06-14 03:53

　　氟代已经成为药物研发的常用手段之一,经过氟代修饰后的产物往往具有较好的生物学活性。本论文主要包括两部分工作:一、苦马豆素及其氟代衍生物的合成研究苦马豆素是从灰苦马豆中分离出来的多羟基吲哚里西啶生物碱,同时也是高尔基体α-甘露糖苷酶Ⅱ的强抑制剂,并具有显著的抗肿瘤活性,已经进入临床Ⅱ期研究。论文以148a为关键的合成子,通过Barbier反应、硼氢化氧化以及还原胺化等步骤高效的完成苦马豆素及其差向异构体异构体的合成,并以同样的方法完成了其对映体的合成。在此基础上完成了两个氟代产物的合成,该路线的发展为后续苦马豆素氟代衍生化研究奠定了基础。二、2-氟代-2,6-二脱氧糖及氟代地高辛的合成及活性研究含氟药物在临床治疗药物中占有相当比重,将氟原子或含氟基团引入到小分子药物中,是药物化学结构改造的重要研究策略之一。近年来氟代糖的研究也倍受青睐,本课题完成了对2-氟代-2,6-二脱氧糖合成方法的探究,并合成了S-氟代洋地黄毒糖和2-氟代-Cymarose糖。并对该方法做了应用研究,完成了氟代地高辛的合成工作后,通过活性测试我们发现氟代产物对A549细胞的抑制活性比地高辛降低近十倍,该工作对后续地高...

【文章页数】：136 页

【学位级别】：硕士

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摘要
Abstract
第一章 文献综述
    1.1 氟的两大特殊性质
    1.2 氟对分子构象的影响
    1.3 氟对药物分子活性的影响
第二章 Swainsonine及其氟代衍生物的合成
    2.1 研究背景
        2.1.1 亚氨基糖的分类
        2.1.2 亚氨基糖的活性及临床应用
        2.1.3 多羟基吲哚里西啶类生物碱简介
        2.1.4 苦马豆素衍生物的研究现状
        2.1.5 氟代亚氨基糖的合成策略与活性评价
            2.1.5.1 直接氟化法
            2.1.5.2 由含氟砌块构建氟代亚氨基糖
            2.1.5.3 由氟代糖构建氟代亚氨基糖
    2.2 课题的提出
    2.3 逆合成分析
    2.4 实验结果与讨论
        2.4.1 Swainsonine及其氟代衍生物的合成尝试
        2.4.2 (+)swainsonine氟代衍生物的合成
        2.4.3 实验步骤和数据
    2.5 本章小结
    附录Ⅰ 第二章部分化合物谱图
第三章 氟代地高辛的合成以及活性评价
    3.1 研究背景
        3.1.1 2,6-二脱氧糖的简介
        3.1.2 2,6-二脱氧糖苷类的生物学活性
        3.1.3 2,6-二脱氧糖苷类药物发展中存在的挑战
        3.1.4 氟代糖的合成策略
            3.1.4.1 由亲核反应构建氟代糖
            3.1.4.2 含氟试剂对三元氧杂环的开环
            3.1.4.3 亲电氟化
    3.2 课题的提出
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 氟代糖片段的合成尝试
        3.3.2 2-氟代-洋地黄毒糖糖基给体的制备
            3.3.3.1 三氯乙酰亚胺酯给体
            3.3.3.2 炔酯给体的制备
            3.3.3.3 三氟乙酰亚胺酯给体的制备
    3.4 氟代地高辛的合成及活性测试
    3.5 本章小结
    3.6 实验步骤及数据
    附录Ⅱ 第三章部分化合物数据
参考文献
第四章 全文总结及工作展望
致谢
攻读硕士研究生期间学术成果



本文编号：3994101