钯催化寡肽中碳氢键的位点选择性官能团化

发布时间：2025-01-14 04:24

　　多肽类化合物是重要的药物来源和生物工具,因而受到化学和制药工业越来越多的关注。同小分子药物相比,多肽类药物往往表现出较低的毒性,较高的靶向性和更强的药物活性。但是,多肽类药物也存在一定的局限性,如细胞穿透性差,易降解,口服利用率低等。因此人们往往通过化学和生物手段对多肽进行修饰,以改善其相关性质。本论文围绕钯催化的寡肽中惰性碳氢键选择性官能团化展开研究,主要分为两部分:第一部分:通过钯催化的C（sp³）-H官能团化实现多肽N端Cβ芳基化修饰的方法,构建具有Cβ-Ar交联结构的环肽,并对所合成的具有Cβ-Ar交联结构环肽的生物性质进行了研究。该方法具有较好的底物适用性,针对不同长度和氨基酸序列的寡肽,均可高效实现环肽合成。在生化性质方面,与相应的线性多肽相比,环肽表现出对蛋白酶更强的稳定性。在生物活性方面,我们合成并证明了含有Cβ-Ar交联的环肽RGD与线肽相比,与U87细胞表面整合素的结合能力显著提高。最后,我们成功的将构建Cβ-Ar交联结构环肽的策略应用于天然产物CelogentinC的关键中间体的合成。第二部分主要研究寡肽导向的钯催化在多肽偶联药物衍生化方面的应...

【文章页数】：178 页

【学位级别】：博士

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摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 前言
        1.1.1 多肽类药物及多肽天然产物
        1.1.2 多肽药物的发展现状
    1.2 环肽类化合物的发展现状
        1.2.1 环肽类化合物的合成研究进展
        1.2.2 Conformationally pre-organization成环
        1.2.3 金属离子辅助(metal-ion-assisted)成环
        1.2.4 Sulfur-mediated成环
        1.2.5 内酯环缩策略
        1.2.6 叠氮-炔烃环加成
        1.2.7 关环复分解(RCM)
        1.2.8 异氰化物和多组分反应
        1.2.9 Electrostatically controlled成环
    1.3 多肽化学修饰的方法
        1.3.1 多肽N端的化学修饰
        1.3.2 多肽中半胱氨酸的修饰
        1.3.3 多肽中赖氨酸的修饰
    1.4 金属催化在多肽修饰中的应用
第二章 基于钯催化的含Cβ-Ar交联的环肽构建
    2.1 引言
    2.2 结果与讨论
        2.2.1 通过钯催化构建Cβ-Ar交联结构的环肽
        2.2.2 Cβ-Ar交联环肽的生物活性表征
        2.2.3 钯催化的多肽环化方法在天然产物合成中的应用
    2.3 实验部分
        2.3.1 线性多肽合成的一般步骤
        2.3.2 6-I-Trp-O'Bu的合成步骤
        2.3.3 Pd催化多肽环化的一般步骤
        2.3.4 HPLC分析多肽纯度的方法
    2.4 总结
    2.5 化合物的表征
第三章 寡肽导向的钯催化芳基官能化
    3.1 引言
    3.2 实验结果与讨论
    3.3 反应机理研究
    3.4 钯-寡肽配合物的合成研究
    3.5 钯-寡肽配合物反应研究
    3.6 基于钯催化的C(sp²)-H烯基化的多肽环化
    3.7 N端磺酰基寡肽导向的钯催化芳基化
    3.8 总结
    3.9 实验部分
        3.9.1 苯磺酰基保护的多肽的一般合成步骤
        3.9.2 Pd(Ⅱ)催化的苯磺酰基保护的多肽的烯基环化化反应步骤
        3.9.3 钯-寡肽配合物的制备方法
        3.9.4 通过钯-寡肽配合物制备苯并杂环化合物的方法
        3.9.5 钯催化通过烯基化构建环肽的方法
    3.10 化合物表征
参考文献
第四章 全文总结
附录
已发表论文
待发表论文
致谢



本文编号：4026405