光引发聚合制备环境敏感聚合物药物载体及其药物控释性能研究

发布时间：2017-08-06 16:04

  本文关键词：光引发聚合制备环境敏感聚合物药物载体及其药物控释性能研究

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【摘要】：近年来,聚合物基纳米药物载体用于药物负载及其可控释放的应用研究受到人们的密切关注。尤其是响应性双亲性聚合物药物载体能够在外界刺激如p H、CO2、温度、葡萄糖等进行控制释放药物,这为靶向治疗一些疾病展现了一个很好的应用前景。而目前合成双亲性聚合物药物载体不可避免使用有机溶剂作为反应溶剂,难以除尽,且存在反应时间长、步骤繁琐、目标产物收率低等缺点,在生物医药等实际应用领域受到了限制。因此,寻求一种简单、低毒、水溶液条件的制备方法更引人注目。烷烃及芳香酮酸类光引发剂具有水溶性,同时可作为乳化剂,能增溶油溶性单体,且常温下在紫外光照射下能分解产生活性种。采用酮酸类光引发剂一步法聚合制备目标聚合物,不但可以避免乳化剂的残留,同时减少了有机溶剂的使用,同时具有高效、环保、无污染等优点。鉴于这些优势,采用光引发合成双亲性聚合物药物载体,模拟体外药物的可控释放,具有重要的研究意义。本论文采用三种不同的光引发剂制备了含苯硼酸基敏感药物载体,并对其药物释放性能进行了研究。具体来说,主要包括以下三个部分:1.采用水溶性2-丁酮酸(2-KBA)作为聚合反应的光引发剂和乳化剂,以亲水性单体甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)和疏水性单体3-丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)为功能聚合单体,进行微乳液聚合,制备了具有多重敏感的双亲性共聚物poly(DMAEMA-co-AAPBA)胶束,并用核磁共振(1H NMR)、傅里叶红外(FT-IR)、透射电子显微镜(TEM)对其结构和形貌进行了表征。研究了不同葡萄糖浓度、p H和温度条件下聚合物胶束纳米粒径的变化规律。药物释放研究表明敏感胶束载体在p H、温度、葡萄糖浓度等多重刺激下实现了药物的智能释放。2.采用芳香族3-苯丙酮酸(3-PPA)为光引发剂,设计聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)为生物相容性好、无毒的亲水单体,3-丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)为葡萄糖敏感功能疏水单体,制备了葡萄糖敏感双亲性共聚物poly(PEGMA-co-AAPBA)。通过气相色谱-质谱联用(GC-MS)分析了光引发剂自聚合的产物。制备的双亲性共聚物能够自组装为胶束,负载模拟药物胰岛素(INS),在温度和葡萄糖分子双重刺激下实现了胰岛素的可控释放。此外,圆二色谱(CD)分析测试表明,释放的胰岛素的二级结构没有损伤。3.结合光引发与酶法酯交换方法制备葡萄糖敏感的荧光共聚物poly(MAAM-co-MAPEG-co-VPBA),用于包覆胰岛素药物,用于葡萄糖响应的药物释放行为研究。采用水溶性光引发剂2-辛酮酸(2-OOA)引发单体聚合,4-乙烯基苯硼酸(4-VPBA)设计为葡萄糖敏感的功能单体,甲基丙烯酸三氟乙酯(TFEMA)为疏水单体。通过结合酶(CALB脂肪酶)酯交换方法,在共聚物链中引入荧光基团和亲水基团。使用荧光光谱仪,荧光显微镜,激光共聚焦显微镜(CLSM)和动态光散射(DLS)对其荧光性和葡萄糖响应性进行了分析。在葡萄糖诱导下实现了胰岛素的可控释放,MTT法细胞毒性测试表明制备的药物载体具有细胞低毒性。这种胰岛素传递系统在治疗糖尿病方面具有潜在的应用价值。
【关键词】：光引发 双亲共聚物 胶束 药物释放
【学位授予单位】：浙江理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O631;TQ460.1
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-11
• 第一章 序言11-28
• 1.1 引言11
• 1.2 聚合物基纳米药物载体11-12
• 1.3 聚合物基纳米药物载体负载和释放药物12-15
• 1.4 刺激性聚合物基纳米药物载体15-23
• 1.4.1 单一刺激响应聚合物药物载体16-21
• 1.4.1.1 pH响应聚合物药物载体16-17
• 1.4.1.2 温度响应聚合物药物载体17-19
• 1.4.1.3 葡萄糖响应聚合物药物载体19-20
• 1.4.1.4 其他刺激响应聚合物药物载体20-21
• 1.4.2 二重和多重刺激响应聚合物药物载体21-23
• 1.5 光引发聚合聚合物基药物载体的研究现状23-25
• 1.6 本论文的创新点及研究内容25-28
• 1.6.1 本论文的创新点25-26
• 1.6.2 本论文的研究内容26-28
• 1.6.2.1 2-丁酮酸引发聚合多重敏感共聚物的制备及其药物控释性能研究26
• 1.6.2.2 3-苯丙酮酸引发制备葡萄糖敏感药物载体及其胰岛素控释性能研究26
• 1.6.2.3 光聚合和酶法酯交换制备葡萄糖敏感荧光共聚物及其胰岛素控释性能研究26-28
• 第二章 2-丁酮酸引发制备多重敏感共聚物及其药物控释性能研究28-42
• 2.1 引言28-29
• 2.2 实验部分29-34
• 2.2.1 实验材料与主要仪器29-30
• 2.2.1.1 实验材料29
• 2.2.1.2 主要仪器29-30
• 2.2.2 实验内容30-33
• 2.2.2.1 疏水性单体 3-丙烯酰胺基苯硼酸（AAPBA）的制备30
• 2.2.2.2 光引发聚合共聚物poly(DMAEMA-co-AAPBA) 的制备30-31
• 2.2.2.3 共聚物负载药物-吲哚美辛的制备31
• 2.2.2.4 不同葡萄糖、温度和p H下聚合物胶束的粒径变化测试31
• 2.2.2.5 不同葡萄糖浓度下的药物释放实验31-32
• 2.2.2.6 交替葡萄糖浓度下的药物释放实验32
• 2.2.2.7 不同温度下的药物释放实验32
• 2.2.2.8 不同pH下的药物释放实验32-33
• 2.2.2.9 MTT法细胞毒性测试33
• 2.2.3 样品结构和形貌表征33-34
• 2.2.3.1 共聚物的核磁共振（~1H NMR）表征33
• 2.2.3.2 共聚物的傅里叶红外（FT-IR）表征33
• 2.2.3.3 共聚物胶束的透射电子显微镜（TEM）33-34
• 2.2.3.4 共聚物的凝胶渗透色谱（GPC）34
• 2.3 结果与讨论34-41
• 2.3.1 共聚物poly(DMAEMA-co-AAPBA) 的结构和形貌表征34-37
• 2.3.1.1 疏水性单体 3-丙烯酰胺基苯硼酸（AAPBA）的核磁分析34-35
• 2.3.1.2 共聚物poly(DMAEMA-co-AAPBA) 的核磁分析35
• 2.3.1.3 共聚物poly(DMAEMA-co-AAPBA) 的红外分析35-36
• 2.3.1.4 共聚物的凝胶渗透色谱（GPC）36
• 2.3.1.5 共聚物poly(DMAEMA-co-AAPBA) 的形貌和粒径分析36-37
• 2.3.2 不同葡萄糖、温度和pH下聚合物胶束的粒径变化规律37-38
• 2.3.3 不同体外外界环境下的药物控制释放性能38-41
• 2.3.3.1 不同葡萄糖浓度和交替葡萄糖浓度下的药物控制释放38-39
• 2.3.3.2 不同温度下的药物控制释放39-40
• 2.3.3.3 不同pH下的药物控制释放40-41
• 2.3.4 MTT细胞毒性分析41
• 2.4 本章小结41-42
• 第三章 3-苯丙酮酸引发制备葡萄糖敏感药物载体及其胰岛素控释性能研究42-54
• 3.1 引言42-43
• 3.2 实验部分43-47
• 3.2.1 实验材料与主要仪器43-44
• 3.2.1.1 实验材料43
• 3.2.1.2 主要仪器43-44
• 3.2.2 实验内容44-46
• 3.2.2.1 3-PPA在紫外光照射下自聚合44
• 3.2.2.2 共聚物poly(PEGMA-co-AAPBA) 的制备44
• 3.2.2.3 共聚物/胰岛素复合物的制备44-45
• 3.2.2.4 不同葡萄糖浓度下的胶束粒径变化测试45
• 3.2.2.5 不同葡萄糖浓度下的药物释放实验45
• 3.2.2.6 不同温度下的药物释放实验45-46
• 3.2.3 样品表征和测试46-47
• 3.2.3.1 共聚物的核磁共振（1H NMR）表征46
• 3.2.3.2 共聚物的傅里叶红外（FT-IR）表征46
• 3.2.3.3 共聚物胶束的透射电子显微镜（TEM）46
• 3.2.3.4 苯丙酮酸自聚产物的气相色谱-质谱联用测试（GC-MS）46
• 3.2.3.5 胰岛素活性的圆二色谱测试（CD）46-47
• 3.3 结果与讨论47-53
• 3.3.1 3-PPA在紫外光下自聚合分析47-48
• 3.3.2 共聚物poly(PEGMA-co-AAPBA) 的核磁分析48-49
• 3.3.3 共聚物poly(PEGMA-co-AAPBA) 的红外分析49
• 3.3.4 共聚物包覆模拟药物胰岛素前后的TEM和DLS分析49-50
• 3.3.5 共聚物poly(PEGMA-co-AAPBA) 胶束的葡萄糖敏感性50-51
• 3.3.6 不同葡萄糖浓度下的胰岛素控制释放51-52
• 3.3.7 不同温度下的胰岛素控制释放52-53
• 3.3.8 释放胰岛素的活性研究53
• 3.4 本章小结53-54
• 第四章 光聚合和酶法酯交换制备葡萄糖敏感荧光共聚物及其胰岛素控释性能研究54-68
• 4.1 引言54-55
• 4.2 实验部分55-59
• 4.2.1 实验材料与主要仪器55-56
• 4.2.1.1 实验材料55
• 4.2.1.2 主要仪器55-56
• 4.2.2 实验内容56-58
• 4.2.2.1 2-OOA在紫外光照射下自聚合56
• 4.2.2.2 共聚物poly(MAAM-co-MAPEG-co-VPBA) 的制备56-57
• 4.2.2.3 共聚物胶束的制备及其负载胰岛素复合物的制备57
• 4.2.2.4 不同葡萄糖浓度下的胶束粒径变化测试57
• 4.2.2.5 聚合物胶束的粒径稳定性实验57-58
• 4.2.2.6 不同葡萄糖浓度下的药物释放实验58
• 4.2.2.7 MTT法细胞毒性测试58
• 4.2.3 样品表征和测试58-59
• 4.2.3.1 共聚物的核磁共振（1H NMR）表征58-59
• 4.2.3.2 共聚物的傅里叶红外（FT-IR）表征59
• 4.2.3.3 共聚物胶束的透射电子显微镜（TEM）59
• 4.2.3.4 共聚物溶液的荧光性质（FL）和荧光图像59
• 4.3 结果与讨论59-67
• 4.3.1 紫外光下 2-辛酮酸自聚合分析59-60
• 4.3.2 共聚物poly(MAAM-co-MAPEG-co-VPBA) 的核磁分析60-61
• 4.3.3 共聚物poly(MAAM-co-MAPEG-co-VPBA) 的红外分析61-62
• 4.3.4 荧光双亲共聚物poly(MAAM-co-MAPEG-co-VPBA) 的形貌和粒径分析62-63
• 4.3.5 共聚物胶束的荧光性、葡萄糖的敏感性、胶束稳定性63-65
• 4.3.6 胰岛素可控释放性能研究65-66
• 4.3.7 MTT法细胞毒性分析66-67
• 4.4 本章小结67-68
• 第五章 总结与展望68-70
• 5.1 总结68
• 5.2 不足与展望68-70
• 参考文献70-84
• 作者简介及攻读硕士学位期间研究工作成果84-87
• 致谢87

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