金属铑催化烯烃的不对称氢化合成手性非环核苷类似物

发布时间：2017-08-21 14:22

  本文关键词：金属铑催化烯烃的不对称氢化合成手性非环核苷类似物

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【摘要】：核苷在化学结构上和天然核苷存在着一定程度的相似之处,所以在体内有以假乱真之效,从而干扰或直接作用于核糖及蛋白质的生物合成。各类核苷类药物中,手性非环核苷占有举足轻重的地位。一般来说,手性非环核苷的构筑主要有以下三种策略:其一,寻找合适的手性源,连接到碱基上完成合成目标;其二,引入手性辅剂诱导合成目标化合物;其三,通过不对称催化合成手性非环核苷类化合物。然而前两种构筑方法因手性源的局限性和合成过程的冗杂性致使其发展受到限制。不对称氢化具有高效、原子经济、环境友好等特点,是有机合成中构筑手性片段的重要方法,属于不对称催化的一种。然而,由于氮原子对催化剂的毒化作用,含氮杂环的烯烃的不对称氢化的研究面临着巨大的挑战,其报道很有限。本论文主要研究了嘌呤取代的丙烯酸酯的不对称氢化反应,该氢化产物可能具有独特的生物活性。此外,其衍生物因与目前临床上使用的抗病毒药物的结构类似,是一种潜在的新型抗病毒药物。本文首先通过嘌呤对丙炔酸酯的加成以及嘌呤取代的丙烯酸酯与碘代苯的Huck偶联反应设计了一系列的嘌呤取代的前手性烯酯类化合物。其次,本文研究了嘌呤9位丙烯酸酯取代的非环核苷的不对称氢化反应。从催化剂、溶剂、反应温度和压力等方面对该反应进行了系统的考察,并在优化好的条件下对反应的广谱性进行了研究。研究发现:在常温常压、1 mol%的催化剂条件下得到高达97%的分离产物和高达99%的对映选择性。最后,我们对催化体系进行放大量合成至克级反应,为工业生产提供了可能。同时通过产物衍生物的单晶衍射数据分析确定该氢化产物的绝对构型,并提出了可能的过渡态模型。此外,我们以获得的手性氢化产物为原料,经过3步合成了抗病毒药物替诺福韦的类似物。本文发展了一种合成手性非环核苷的新方法,并提出了嘌呤环作为可配位的功能基团(Coordinating Functional Group,CFG)促进不饱和烯烃的不对称氢化的新策略,为含杂环功能烯烃的不对称氢化提供了新思路。
【关键词】：不对称氢化 手性非环核苷 铑催化剂 替诺福韦类似物
【学位授予单位】：河南师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O621.251
【目录】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-9
• 第一章 文献综述9-31
• 1.1 非环核苷的结构特点，生物活性及其应用介绍9-11
• 1.2 手性非环核苷类似物的合成研究进展11-17
• 1.2.1 利用手性源合成手性非环核苷类化合物11-14
• 1.2.2 利用手性辅剂诱导合成手性非环核苷类化合物14-15
• 1.2.3 通过不对称催化合成手性非环核苷类化合物15-17
• 1.3 不对称氢化的研究进展17-30
• 1.3.1 膦配体的发展历程17-20
• 1.3.2 烯烃的不对称氢化的研究进展20-28
• 1.3.3 其他烯烃不对称氢化的最新进展28-30
• 1.4 小结30-31
• 第二章 课题的提出与设计31-33
• 第三章 金属铑催化烯烃的不对称氢化合成手性非环核苷类似物的反应研究33-51
• 3.1 前言33
• 3.2 反应条件优化33-40
• 3.2.1 催化剂类型的考察33-34
• 3.2.2 金属催化剂前体的考察34-36
• 3.2.3 溶剂的考察36-37
• 3.2.4 温度的考察37
• 3.2.5 压力的考察37-38
• 3.2.6 浓度的考察38-39
• 3.2.7 配体的考察39-40
• 3.3 底物适用范围40-44
• 3.4 放大量合成44-45
• 3.5 产物绝对构型的确定45-46
• 3.6 产物的衍生研究46
• 3.7 对比试验46-49
• 3.8 本章小结49-51
• 第四章 实验部分51-71
• 4.1 实验仪器51
• 4.2 实验药品与溶剂及其处理51-52
• 4.3 催化剂Rh(COD)_2BF_4的合成52-53
• 4.4 反应底物的制备与表征53-60
• 4.4.1 α-嘌呤碱基取代的丙烯酸酯53-58
• 4.4.2 α-碱基-β-芳基取代丙烯酸酯58-59
• 4.4.3 α-碱基-β-甲基取代丙烯酸酯59-60
• 4.5 不对称氢化反应的步骤60-61
• 4.6 产物的表征61-69
• 4.7 产物晶体培养及结构测定69
• 4.8 产物的衍生69-71
• 第五章 结论与展望71-73
• 参考文献73-81
• 附录A 不对称氢化反应原料和产物核磁、高分辨质谱图谱81-147
• 附录B 氢化产物高效液相谱图147-171
• 致谢171-173
• 发表论文和科研成果173-174

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