4-氨基-1,8-萘酰亚胺及其结构类似物的合成研究

发布时间：2017-09-01 05:32

  本文关键词：4-氨基-1,8-萘酰亚胺及其结构类似物的合成研究

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【摘要】：1,8-萘酰亚胺类化合物具有非常广泛的应用,常作为荧光染料、探针和抗肿瘤药物被大量报道。该类化合物的酰亚胺部位和萘环均可通过结构修饰、衍生化获得新的衍生物,呈现出结构多样性。该类化合物的性能与它的结构密切相关,因此不同结构的萘酰亚胺衍生物往往多种药物活性,同时光谱性质也具有较大差异,对此类化合物的研究受到众多研究人员关注。当与化疗药或者放疗药联合使用时候,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂能够提高、改善作用效果或者增强疗效。当单独使用时,PARP抑制剂可用于治疗BRCA缺陷型的肿瘤,因此近年来PARP抑制剂在抗肿瘤方面的应用,成为一大热点。4-氨基-1,8-萘酰亚胺是一个中等强度的PARP抑制剂,被广泛用于研究PARP蛋白的功能和作为新开发PARP抑制剂活性对照物。本研究工作分为两个方面,一是改进4-氨基-1,8-萘酰亚胺的传统合成路线,探索新的合成路径,以期用更加高效,绿色的合成方法实现大规模生产;二是开发一系列4-氨基-1,8-萘酰亚胺的结构类似物,拓展萘酰亚胺类化合物种类,为后续研究提供借鉴和基础。4-氨基-1,8-萘酰亚胺传统合成路线是以苊为原料,通过硝化、氧化、还原和氨化四步反应制得,合成中需要使用稀硝酸、醋酸进行硝化,重铬酸钠、醋酸进行氧化,这些原料对环境具有污染性,会对设备造成腐蚀。我们这里探索了一条新的合成路线,即将工业品4-溴-1,8-萘酐作为原料,先后经氨化、叠氮化、还原反应来制备4-氨基-1,8-萘酰亚胺。该方法缩短了合成反应步骤,提高了总收率,并且避免使用重铬酸钠、稀硝酸,更加绿色、环保,适于大规模生产4-氨基-1,8萘酰亚胺。在还原反应这步我们使用氯化亚锡/盐酸还原叠氮基团得到氨基,该方法高效,造价低廉,是对叠氮基团转换成氨基合成方法的一种有益探索。为了拓展萘酰亚胺化合物种类,为后续研究提供思路和基础,我们设计、合成了4种4-氨基-1,8-萘酰亚胺的结构类似物X,Y,A1,A2,这些化合物通过红外、核磁(氢谱,碳谱)进行表征,确定了其结构的正确性。此外,还初步探索了另外四种化合物A3,M1,M2,M3的合成路线,为后续的理论研究提供了基础。
【关键词】：4-氨基-1 8-萘酰亚胺 PARP抑制剂 结构类似物 合成
【学位授予单位】：华侨大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O625.632
【目录】：

• 摘要3-4
• Abstract4-6
• 主要符号对照表6-9
• 第1章 前言9-20
• 1.1 研究背景9-10
• 1.2 4-氨基-1,8-萘酰亚胺作为荧光染料的研究10
• 1.3 4-氨基-1,8-萘酰亚胺作为荧光分子探针的研究10-11
• 1.4 4-氨基-1,8-萘酰亚胺作为PARP抑制剂的研究11-17
• 1.4.1 PARP的结构和作用机理11-12
• 1.4.2 PARP抑制剂的结构和药效团12-13
• 1.4.3 PARP抑制剂的发展13-15
• 1.4.4 PARP-1 抑制剂的作用方式15-16
• 1.4.5 4-氨基-1,8-萘酰亚胺作为APRP抑制剂的应用研究16-17
• 1.5 本课题的立题依据17-18
• 1.6 本课题的主要研究内容18-20
• 1.6.1 改进 4-氨基-1，，8-萘酰亚胺的合成路线18-19
• 1.6.2 设计、合成并表征 4-氨基-1,8-萘酰亚胺的结构类似物19-20
• 第2章 4-氨基-1,8-萘酰亚胺的合成及其技术优化20-31
• 2.1 设计目的20
• 2.2 4-氨基-1,8-萘酰亚胺的合成路线分析设计与优化20-23
• 2.2.1 叠氮化合物及其简介20-21
• 2.2.2 叠氮化合物的还原方法21-23
• 2.3 用苊的硝化-氧化方法合成 4-氨基-1,8-萘酰亚胺23-24
• 2.4 用设计的新方法合成 4-氨基-1,8-萘酰亚胺24-29
• 2.4.1 路径一的反应25-26
• 2.4.2 路径二的反应26-27
• 2.4.3 路径三的反应27-28
• 2.4.4 讨论与总结28-29
• 2.5 本章小结29-31
• 第3章：4-氨基-1,8-萘酰亚胺结构类似物的设计、合成及其表征31-55
• 3.1 化合物的结构设计思想31-33
• 3.2 反应原料和实验设备33-34
• 3.3 目标化合物X、Y的合成及结构表征34-36
• 3.3.1 目标化合物X的合成34
• 3.3.2 目标化合物Y的合成34-36
• 3.4 系列一中各化合物的合成及结构表征36-44
• 3.4.1 目标化合物合成路线36-37
• 3.4.2 目标化合物的合成及表征37-44
• 3.5 系列二中各化合物的设计、合成和结构表征44-54
• 3.5.1 目标化合物合成路线44-45
• 3.5.2 合成反应中间体 4-溴5氨基-1,8-萘酐的过程45-46
• 3.5.3 路线1中各化合物的合成及结构表征46-48
• 3.5.4 路线2中各化合物的合成及结构表征48
• 3.5.5 合成工艺优化和结果讨论48-54
• 3.6 本章小结54-55
• 第4章 总结与展望55-57
• 4.1 研究结论55-56
• 4.2 需进一步开展的工作56-57
• 参考文献57-61
• 致谢61-63
• 附录63-69
• 个人简历69

本文编号：770259